196997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszk és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 let rendszerint 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, előnyösen 20—80 “C lehet. A reakcióidő kb. 0,2—24 óra, előnyösen 0. 5—2 óra. Az (I) általános képletű szulfinil-származékokat (n=l) azoknak az (1) általános képletű vegyületeknek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyek képletében n értéke 0. Oxidálószerként például persavakat — így meta-klór-perbenzoesavat, perecetsavat, trifluor-perecetsavat vagy permaleinsavat —, hidrogén-peroxidot, nátrium-bromidot vagy nátrium-hipokloritot használhatunk. Oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket — így kloroformot vagy diklór-metánt —, étereket — így tetrahidrofuránt vagy dioxánt —, amidokat — így dimetil-formamidot —, alkoholokat — így etanolt, izopropanolt, vagy terc-butanolt —, vagy vizet, vagy a fenti oldószerek elegyeit használhatjuk. Bizonyos esetekben katalizátort — például vanádium-pentoxidot vagy volfrámsavat — is használhatunk. A fenti oxidálószereket előnyösen kb. egy ekvivalens mennyiségben, vagy kis feleslegben használjuk az (I) álta-, lános képletű vegyületre (n=0) számolva, azaz kb.; 1—3, még előnyösebben 1—1,5 ekvivalens oxidálószert alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet a jeges fürdő hőmérsékletétől szobahőmérsékletig változhat, előnyösen 0—10 °C lehet. A reakcióidő rendszerint 0,1—24 óra, még előnyösebben 0,1—4 óra lehet. ; A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében X2 jelentése távozó csoport, az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő, az alábbi módon. A (IV) képletű maltolt egy R2X általános képletű alkil-halogeniddel reagáltatjuk, például ezüstoxid jelenlétében. A kapott (V) általános képletű vegyületet vizes ammóniával reagáltatva (VI) általános képletű vegyületet kapunk. A (VI) általános képletű vegyületet egy alkil-halogeniddel közvetlenül alkilezve (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy halogénezőszerrel — például foszforoxi-kloriddal — kezelve (Vili) általános képletű halogénszármazékká alakítjuk, majd a kapott (Vili) általános képletű vegyületet egy R3OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk bázis jelenlétében, a reakció termékeként (VIJ) általános képletű vegyületet kapunk. A (VII) általános képletű vegyületet vagy közvetlenül (111) általános képletű vegyületté alakítjuk, N-bróm-szukcinimiddel vagy klórgázzal végzett halogénezéssel, vagy oxidálószerrel — például m-klór-perbenzoesawal — kezelve először (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és a kapott (X) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, amelyet ezután halogénezőszerrel — például tionil-kloriddal — kezelve (III) általános képletű vegyületté alakítunk. Az (V) és (VII) általános képletű vegyületek előállítására használt alkii-halogenid például metiljodid, etil-jodíd, propil-jodid, izopropil-jodid, butil-jodid, pentil-jodid, vagy hexil-jodid lehet, kb. 1—10 ekvivalens mennyiségben. Bázisként például ezüst-oxidot, kálium-karbonátot, vagy nátriumkarbonátot, oldószerként például dimetil-formami-4 dot vagy dimetil-acetamidot használunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten játszatjuk le. -A (Vili) általános képletű vegyületek előállítására halogénezőszerként például foszfor-oxi-kloridot, foszfor-pentakloridot vagy foszfor-tribromidot használhatunk, egy ekvivalenstől nagy feleslegig terjedő mennyiségben. A reakcióhőmérséklct közel 50-150’C. A (VIII) általános képletű vegyület (VII) általános képletű vegyületté alakítására használt alkohol például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol, 2,2,2-trifluor-etanol, 2,2,3,3,3-pentafluor-propanol, 2,2,3,3-tetrafluorpropanol, 1 -(trifluor-metil)-2,2,2-trifluor-etanol, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butanol, vagy 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentanol lehet, egy ekvivalens és nagy felesleg közötti mennyiségben. Bázisként például a fenti alkoholok nátrium- vagy kálium-alkoholátjait, kálium-terc-butoxidot vagy nátrium-hidridet használunk a fenti reakcióban. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott alkohol forráspontja közötti hőmérséklet lehet. A (VII) általános képletű vegyületek brómozását N-brom-szukcinimiddel célszerűen besugárzás alkalmazása mellett végezzük, oldószerben, például szén-tetraklorídban, kloroformban vagy tetraklóretánban. A (VII) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekké oxidálására oxidálószerként például persavakat — így meta-klór-perbenzoesavat, perecetsavat, trifluor-perecetsavat, vagy permaleinsavat — vagy hidrogén-peroxidot használhatunk. A reakcióban oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket — így kloroformot vagy diklór-metánt —, étereket — így tetrahidrofuránt vagy dioxánt —, amidokat — így dimetil-formamidot —, ecetsavat vagy vizet használhatunk, külön-külön, vagy egymással kombinálva. Az oxidálószer mennyisége a (VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva egy ekvivalens és felesleg között változhat, előnyösen 1—10 ekvivalens lehet. A reakcióhőmérséklct a jeges hűtés hőmérséklete és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat. A reakcióidő rendszerint 0,1—24 óra, előnyösebben 0,1—4 óra lehet. A (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő a (IX) általános képletű vegyülelckből, hogy a (IX) általános képletű vegyületet ecetsavanhidrid jelenlétében, vagy ecetsavanhidrid és egy ásványi sav — pédául kénsav vagy perklórsav — jelenlétében melegítjük, kb. 80—120'C-on. A reakcióidő rendszerint 0,1—10 óra. A (XI) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, lúgos hidrolízissel, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazásával. Oldószerként például metanolt, etanolt vagy vizet használhatunk a reakcióban. A reakcióhőmérséklet rendszerint 20 és 60 ’C között változhat, és a reakcióidő kb. 0,1—2 óra lehet. A (III) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, klórozószert — például tionil-kloridot, vagy egy szerves szulfonsav vagy szerves foszforsav savkloridját, 196 997 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
