196997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszk és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 997 2 A találmány tárgya eljárás új piridinszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti vegyületek fekélyellenes hatással rendelkeznek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként emésztőrendszeri fekélyek megelőzésére és kezelésére használhatók. Fekélyellenes hatású piridinszármazékokat ismertetnek a 141783/1979 és 135881/1983 számú japán szabadalmi leírásokban. A fenti ismert vegyületek azonban nem tekinthetők megfelelő fekélyellenes vegyületeknek, mivel — noha gátolják a gyomomedv-szekréciót — nem rendelkeznek megfelelő gyomornyálkahártya-védő hatással. Ezenkívül hátrányuk, hogy instabilak és könnyen .bomlanak. A fenti okok miatt szükség van olyan vegyületekre, amelyek nemcsak gyomornedv-szekréciót gátló, hanem gyomornyálkahártyavédő aktivitással is rendelkeznek. A 3 404 610 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett piridinszármazékok annyiban különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, hogy a piridin-gyűrű 3-as helyzetében nem tartalmaznak alkoxicsoport helyettesítőt. A 4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (5129 sz. európai szabadalmi leírás megfelelője), valamint a 74341 számú európai, és 190 408 számú magyar szabadalmi leírásokban általában ismertetnek olyan (I) általános képletű képletű vegyületeket, amelyek a piridin-gyűrű 3-as és 4-es helyzetében metoxi- vagy etoxiesoporttal lehetnek helyettesítve, azonban nem közölnek példát olyan vegyületekre, amelyek a piridin-gyűrű 3-as és 4-es helyzete közül mindkét helyzetben tartalmaznának metoxi- vagy etoxiesoporí helyettesítőt. Farmakológiai vizsgálataink szerint viszont azok a vegyületek, amelyek a piridingyűrű 3-as és 4-es helyzetében is rövidszénláncú aikoxicsoport helyettesítőt tartalmaznak, lényegesen nagyobb gyomornyálkahártya-védő aktivitással rendelkeznek, mint azok a vegyületek, amelyek a két helyzet közül csak az egyikben tartalmaznak aikoxicsoport helyettesítőt. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos piridinszármazékok megfelelő mértékű gyomomedv-szekréciót gátló hatásuk mellett gyomornyálkahártya-védő aktivitással is rendelkeznek, így kiváló fekélyellenes hatást mutatnak. A fenti vegyüíetek az (í) általános képlettel jellemezhetők, a képletben R1 jelentése hidrogénatom, fluoratom, metoxiesoport vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R3 jelentése adott esetben 2—8 fluoratommal fluorozott rövidszénláncú alkilcsoport, és n értéke 0 vagy 1. A találmány szerinti eljárás tehát az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, oly módon, hogy egy (II) általános képletú vegyüleíet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — az utóbbi képletekben R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és X1 merkaptocsoportot, X2 távozó csoportot jelent —, majd a kapott vcgyülctct kívánt esetben oxidáljuk. A fenti eljárással kapott (1) általános képletű hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozó- és/ vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve olyan gyógyszerkészítményt kapunk, amely alkalmas emésztőrendszeri fekélyek megelőzésére és kezelésére. A (III) általános képletben az X2 jelentésére megadott távozó csoport például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom; észtercsoporttal aktivált hidroxilcsoport, például aril-szulfonil-oxi-csoport, azaz szerves szulfonsavmaradék (például p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, benzolszulfonil-oxi-csoport), 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfoniloxi-csoport), vagy szerves foszforsav-maradék, így difenil-foszforil-oxi-csoport, dibenzil-foszforil-oxicsoport vagy di(l—4 szénatomos)-aIkí!-foszforiloxi-csoport (például dimetil-foszforil-oxi-csoport) lehet. Az R2 jelentésére megadott rövidszénláncú alkilcsoport 1—6 szénatomos csoport, például metil-, etil-, propil-', izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, vagy hexilcsoport lehet, amelyek közül előnyösek az 1—4 szénatomos csoportok. Az R3 jelentésére megadott, adott esetben 2—8 fluoratommal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport egy fent definiált 1—6 szénatomos alkilcsoport lehet. A fluorozott alkílesoportra példaként a 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-. l-(trifluor-metil)-2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,3,3-tetrafiuor-propil-, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil-, és 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluor-pentil-csoportot említjük, amelyek közül a 2—4 szénatomos fluorozott alkilcsoportok az előnyösek. Az (I) általános képletű szulfid-származékokat (n=0) úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (111) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A fenti reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például alkálifém-hidrideket — például kálium-hidridet —, alkálifémeket — például fémnátriumot —, nátrium-alkoholátokat — például nátrium-metoxidot vagy nátrium-etoxidot —, alkálifém-karbonátokat — például kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot —, vagy szerves aminokat — például trietil-amint — használhatunk. Oldószerként például alkoholokat — így metanolt vagy etanolt —, vagy dimetil-formamidot használhatunk. A bázist általában egy ekvivalensnyinél valamivel nagyobb mennyiségben használjuk a fenti - reakcióban, de használhatjuk nagy feleslegben is, azaz a bázis mennyisége kb. 1—10 ekvivalens, elő_ nyösen közel 1—4 ekvivalens. A reakcióhőmérsék-5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
