196994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 994 2 A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű új piridinszármazékok és sóik előállítására, ahol Y és Z közül az egyik nitrogénatomot, míg a többi mindig CH csoportot jelent, n értéke 1, 2 vagy 3, R jelentése (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése adott esetben egy 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxilvagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil- vagy 2- vagy 3-tienilcsoport, R1 jelentése adott esetben egy fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése (b) csoport, akkor Y jelentése —CH— csoport. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyü leteket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás. Úgy találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így például központi idegrendszert befolyásoló hatást, előnyösencsillapító hatást (pl. altató, trankvilláns, neuroleptikus és/vagy antidepresszív hatást) mutatnak. A vegyületek csillapító hatást mutatnak egereken (Irwin, Psychopharmacologia 13, (1868), 222—257 helyen ismertetett módszerrel), gátolják egereknél az apomorfin által kiváltott mászó magatartást (Costall et ab, European J. Pharmacol. 50, (1968), 39—50) vagy az indukált kontralatcrális forgó magatartást hemiparkinsonos patkányoknál (megállapítható az Ungerstedt et a]., Brain Res. 24, (1970), 485—493 helyen ismertetett módszerrel), anélkül, hogy említésre méltó kataleptikus mellékhatást fejtenének ki (Dolini-Stola, Pharmakopsychiat. 6, (1973), 189—197). A vegyületek gátolják továbbá a Critid.lt dopamin-agonisták és -antagonisták kötődését a striáris receptorokon (megállapítható a Schwarcz et al., J. Neurochemistry 34, (1980), 772—778 helyen és a Creese et al., European J. Pharmacol. 46, (1977), 377—381 helyen ismertetett módszerrel). Emellett a vegyületek gátolják a nyelv-állkapocs reflexet narkotizált patkányoknál (megállapítható a Barnett ct al., European J. Pharmacol. 27,(1973), 178—182 és az llhan et al., European J. Pharmacol. 33, (1975), 61—64 helyen ismertetett módszerek alapján). A vegyületek rendelkeznek továbbá analgatikus és vérnyomáscsökkentő hatással is; így a katétert hordó, éber, spontán hipertóniás patkányoknál (SHR/N1H-MO//CHB-EMD törzs; Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104, (1960), 646—648 helyen ismertetett módszer) a direkt úton mért artériás vérnyomást üvegcsövön át történő adagolásnál a vegyületek csökkentik. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik tehát gyógyszer-hatóanyagként, valamint más hatóanyagok köztitermékeként alkalmazhatók. A találmány értelmében az (I) általános képletű piridinszármazékokat és sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Py jelentése (g) általános képletű csoport. A jelentése —CnH2„— képletű csoport, X1 jelentése —NH2 vagy X képletű csoport, ahol X klór-, bróm- vagy jódatomot vagy hidroxilcsoportot vagy reakcióképesen átalakított hidroxilcsoportot képvisel, R1, Y, Z és n jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X2 és X3 jelentése azonos vagy eltérő, és ha X’ jelentése —NH2 csoport, akkorazonos X jelentésével, egyébként együttesen —NM— csoportot képviselnek, G jelentése — CHR2—CH2—, —CR2=CH—, -CR2(OH)-CH2-, -CH(CO— R2)—CH2—, (h) vagy (i) képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti. A találmány értelmében úgy is eljárhatunk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő olyan vegyületeket, amelyek a —C„H2n— csoport egyik —CH2— csoportja helyén —CO—- csoportot tartalmaznak, (I) általános képletű vegyületekké redukálunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése (c) általános képletűcsoport, Y, Z, n, R1 és R3 a tárgyi kör szerinti, vízelvonással olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítunk, ahol R jelentése (b) általános képletű csoport, Y, Z, n, R1 és R2 a tárgyi kör szerinti; és kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületben az R2 szubsztituens helyén jelenlévő -O-alkilcsoportot hidrcxilcsoport képzése közben lehasítjuk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek köre magában foglalja az (I’) általános képletű 2 - R1 - 6 - RA - piridineket, az (I”) általános képletű 2 - R1 - 4 - RA - piridineket, a (I’”) általános képletű 3 - R1 - 5 - RA - piridineket és a (!””) általános képletű 2 - RA - 4 - R1 - piridineket. Ezek közül előnyösek az (1’”) és az (!””) általános képletű vegyületek. Egyébként megemlítendők a következő vegyületek: (4 - R2 - piperidino - alkil) - piridinek (la), éspedig 2 - R1 - 6 - (4 - R2 - piperidino - alkil) - piridinek (Iaa) 2 - Rí - 4 - (4 - R2 - piperidino - alkil) -piridinek (láb) 3 - R1 - 5 - (4 - R2 - piperidino - alkil) -piridinek (lac) 2 - (4 - R2 - piperidino - alkil) - 4 - R1 - piridinek (lad) (4 - R2 - 1,2,3,6 - tetrahidro - pirid -1 -il - alkil) - piridinek (1b), éspedig 2 - R1 - 6 - (4 - R2 -1,2,3,6 - tetrahidro -pirid - 1 - il - alkil) - piridinek (Iba) 2 - Rí - 4 - (4 - R2 -1,2,3,6 - tetrahidro -pirid - 1 - il - alkil) - piridinek (Ibb) 2 - (4 - R2 -1,2,3,6 - tetrahidro - pirid -1 - il - alkil) - 4 - R1 - piridinek (íbd) (4 - R2 - 4 - hidroxi - piperidino - alkil) - piridinek (1c), éspedig 2-R’-6-(4-R2-4 - hidroxi - piperidino - alkil) - piridinek (Ica) 2-R!-4-(4-R2-4 - hidroxi - piperidino - alkil) - piridinek (leb) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
