196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196990 12 N-metil-4-{l-hidroxi-2-[4-(4-piridinil)- 1-piperazinil]-etilj-benzolszulfonamid (P reakcióvázlat) Ha a 2. példában ismertetett módon 0,40 g 8. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddcl kezdünk, akkor 0,13 g mennyiségben a 219—221 "C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H24N4Ó3S képlet alapján: számított: C 57,42, H 6,43, N 14,88%; talált: C 57,15, H 6,46, N 14,54%. 9. példa 10. példa N-{2-[4-(4-piridinil)-l-piperazinil]-acetil}benzolszulfonamid (R reakcióvázlat) Ha az 1. példában ismertetett módon 0,59 g 1 - (4 - piridinil) - piperazint 1,0 g 4 - (bróm - acetil) - benzolszulfonamiddal reagáltatunk, akkor 0,40 g mennyiségben a 210—214 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H20N4O3S képlet alapján: számított: C 56,65, H 5,59, N 15,55%; talált: C 56,80, H 5,80, N 15,31%. 11. példa 4-{l-hidroxi-2-[4-(4-piridinil)- 1-piperazinil] -etilj-benzolszulfonamid (S reakcióvázlat) Ha a 2. példában ismertetett módon 0,13 g 10. példa szerinti vegyületet redukálunk nátrium-bórhidriddel, akkor 0,04 g mennyiségben a 213—214 'C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H22N403S • (3,25 H20 képlet alapján: számított: €55,64, H6,18, N 15,27%; talált: C 55,61, H 6,13, N 15,13%. 12. példa 4-{2-[4-(4-piridinii)-l-piperazinil]-etiljbenzolszulfonamid (i) 4-[2-(4-acetil-l-piperazinil)-etil]benzolszulfonamid (SZ reakcióvázlat) Keverés közben 2,0 g 4 - (2 - klór - etil) - benzolszulfonamid, 1,17 g 1 - acetil - piperazin, 1,37 g nátrium-jodid és 0,84 g nátrium - hidrogén - karbonát n-butanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 66 órán át forraljuk, majd enyhén lehűtjük és szűrjük. A szűrletet állni hagyjuk, majd a kikristályosodott csapadékot kiszűrjük, ezután pedig etil-acetát és metanol elegyéből átk istályosítjuk. így 1,10 g mennyiségben a lépés dmadó vegyületét kapjuk 20,3—204,5 °C olvadásponté kristályok alakjában. Elemzési eredmények a C,4112,N303S képlet alapján: számított: C 54,00, H 6,80, N 13,50%; talált: C 53,86, H6,80, N 13,29%. (ii) 4-[2-(l-piperazinil)-etil]benzolszulfonamid (T reakcióvázlat) 12,7 g (i) lépés szerinti vegyület 250 ml 5 normál sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét 8-9-re beállítjuk szilárd nátriumhidrogén-karbonát adagolása útján. Ezt követően az elegyet bepároljuk, majd a maradékot forrásban levő metanollal többször extraháljuk. A metanolos crtraktumokat összeöntjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízzel 15 percen át keverjük. A kapott csapadékot ezután kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. így 7,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 239—242 °C. Elemzési eredmények a C12H,9N,02S képlet alapján: számított: €53,50, H7,ll, N 15,40%; talált: C 53,25, H 7,20, N 15,40%. (iii) 4-{2-[4-(4-pisidinil)-l-piperazinil]-etiljbenzolszulfonamid (U reakcióv§zlat) Keverés közben 2,0 g (ii) lépés szesinti vegyület és 1,87 g nátrium-hidrogéu-karbonát amilalkohollal készült keveréké-t visszafolyató hűtő alkalmazá: ával forrásba hozzuk. Ezt követően 1,12 g 4-klórpíridin-hidrokloridot adunk a keverékhez, majd a keverést 18 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelejyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéien kromatografáljuk. 1 térfogat% trietil-amint tartalmazó diklór-metánnal végzett eluálás először kis mennyiségű szennyezést ad. Az eluálószer polaritását fokozatosan növelve diklórmetán, metanol és trietil-amin 84:15:1 térfogatarányú elegyének eléréséig a tiszta termék eluálódik. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott csapadékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,188 g mennyiségben a 241—243 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
