196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196990 10 raljuk, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot 2 normál sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumot nátrium-hidrogén-karbonáttal meglűgosftjuk (pl l 8-9), majd ezt követően diklór-metánnal többször extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metánt használva, amelynek polaritását fokozatosan növeljük metanollal, míg a diklór-metán és metanol térfogataránya a 9:1 értéket eléri. Először kis menynyiségű szennyeződés eluálódik, amelyet a tiszta termék követ. A terméket tartalmazd frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 0,13 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja dikldr-metánból végzett kristályosítás után 166—167 *C. Elemzési eredmények a C17H20N4O3 képlet alapján: számított: C 62,18, H 6,14, N 17,06%; talált: C 61,96, H 6,23, N 17,08%. 5. példa l-(4-piridinil)-4-(4-nitro-benzil)piperazin (L reakcióvázlat) Keverés közben 1,0 g 1 - (4 - piridinil) - piperazin, 1,32 g 4 - nitro - benzil - bromid, 3,0 g nátrium - hidrogén - karbonát és 15 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, mad lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kramatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányó elegyét használva. Kis mennyiségű szennyeződés eluálódása után a termék eluálódik olaj formájában, amely állás közben kristályosodik. A kapott csapadékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,57 g mennyiségben a 119—121 'C olvadásponté cím szerinti vegyüietet kapjuk. Elemzési eredmények a Clfil I,RN402 képlet alapján: számított: C 64,41, H 6,08, N 18,78%; talált: C 64,30, H 6,08, N 18,39%. 6. példa , 1 -(4-piridin il)-4-(4-amino-benzil)piperazin (M reakcióvázlat) 0,63 g 5. példa szerinti vegyület és 0,1 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 20 ml etanollal készült keverékét 50 °C-on és 20,68 kPa nyomáson addig hidrogénezzük, míg a redukció teljes. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a maradékot pedig metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. így 0,20 g mennyiségben a 222—224 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C,fiH20N4 képlet alapján: számított: C 71,61, H 7,51, N 20,88%; talált: C 71,24, H 7,66, N 21,11%. 7. példa N-(4-[4-(4-piridinil)-l-piperazinil-metii]fenilj-metán-szulfonamid (N reakcióvá/.iat) 110 mg 6. példa szerinti vegyület és 3 ml vízmentes piridin keverékéhez keverés közben 52 mg metán-szulfonil-kloridot adunk, majd a keverést 2 órán át folytatjuk. Az így kapott oldatot bcpároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldathoz nátríum-hidrogén-karbonát oldatot adva csapadék képződik. A csapadékos elegyet etil-acetátlal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szántjuk és bepátoijuk. A maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva 75 mg mennyiségben a 193—195 'C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H22N402S képlet alapján: számított: C 58,93, H6,40, N 16,17%; talált: C 58,78, H 6,50, N 15,96%. 8. példa N-metil-4-{2-[4-(4-piridinil)-1-piperazinilj-acetiIJ-benzolszulfonamid (O rcakcióvázlat) Ha az 1. példában ismertetett módon 0,56 g 1 - (4 - piridinil) - piperazin és 1,0 g N - metil ~ 4 - (bróm - acetil) - benzolszulfonamid (előállítását lásd a 2726 264 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) keverékét reakcióba visszük, akkor hemihidrát formájában 0,30 g mennyiségben a 174—176 “C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H22N403S * 0,5 H20 képlet alapján: számított: C 56,38, H 6,05, N 14.61%; talált: C 56,63, 11 5,96, N 14,19%. 5 10 15 20 25 30 35 40 '■5 50 55 60 65 6
