196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 990 8 felelő hőmérsékleten melegítjük savas körülmények között alkalmas szerves oldószerben, például etanolban. A terméket azután hagyományos módon különítjük el és tisztítjuk. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa N-(4-[2-(4-/4-piridinil/-l-piperazinil)acetil]-fenil}-metánszulfonamid (G reakcióvázlat) 3,50 g 1 - (4 - piridínil) - piperazin, 5,74 g N - (4 - bróm - acetií - fenti) - metánszulfonamíd [előállítását lásd a J. Med. Chem., 9. 94 (1966) szakirodalmi publikációban ismertetett második eljárásnál], 6 ni trietíl-amin és 60 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a szilárd részt kiszűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk és szílikagélen krornatografáljuk. Az eluálást diklórmetánnal végezzük, az eluálószer polaritását fokozatosan növelve metanol adagolása útján, míg a diklór-metán és metanol térfogataránya a 4:1 értéket eléri. Az utóbbi frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. így etanolból végzett átkristályosftás után 4,50 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 227—233 °C olvadáspontú csapadék (bomlik) formájában. Elemzési eredmények a ClgI 122N403S képlet alapján: számított: C 57,73, H5,92, N 14,96%; talált: C 57,86, H 6,00, N 14,75%. 2. példa N-{4- [ 1 -hídroxí-2-(4-píridíni!/-1 -piperaziníl)etil] -fenilj-metánszülfonamid (H reakcióvázlat) 200 mg 1. példa szerinti termék 30 ml etanollal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához 25 mg nátrium-bór-hidridet adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 3 őrán át folytatjuk, továbbá 1 és 2 óra elteltével további 25-25 mg mennyiségben nátrium-bór-hidridet adagolunk. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldathoz addig adunk 5 normál sósavoldatot, míg savassá válik, ezt követően pedig a pH-értéket 7-8-ra beállítjuk nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján. Az oldatot ezután etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk. A maradékot metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 118 mg mennyiségben a 214—216 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C,9H24N403S képlet alapján: számított: C 57,42, H 6,43, N 14,88%; talált: C 57,17, H 6,53, N 14,83%. N-[4-[2-(4- ,'4-piridinil/-l -piperazinil)- 1 etil] -fanlj-metánszulfonamid (i) N-{4-[2-(metil szu!fonil-oxi)-etilj-fenii) -metánszulfonamíd (1 reakcióvázlat) 0 °C-on keverés közben 27,44 g 2 - (4 - amino - feril) - etanol 300 mj vízmentes pirídinnel készült oldatához cscppenként hozzáadunk 50,4 g metánszüfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakciőelegyet vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etü-acctáiból kristályosítjuk. így 39,0 g mennyiségben a 136— 137 °C olvadáspontú címadó vegvületéí kapjuk a lépésnek. Elemzési eredmények a C!0H15NOjS2 képlet alapján: számított: C 40,94, 11 5,15, N 4,76%; talált: C 40,59, H 5,22, N 4,93%. 3. példa (ii) N-[4-[2-(4-/4-piridinil/-l-piperazinil)etil]-feniI]-metánszulfonamid (J reakció váz lat) 1,63 g 1 - (4 - pirid iníl) - piperazin, 2,93 g (i) lépes szerinti termék és 1,01 g trietil-amin 25 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A visz- S2amaradt olajat diklór-metán és víz között megejtjük (kis mennyiségű oldhatatlan anyag marad vissza a vizes fázisban). A vizes fázist ezt követően d> klór-metánnal mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfát fölött szántjuk. Az oldószer elpárologtatósakor olajat kapunk, amelyet szílikagélen kromatc giafálunk. Diklór-metán és metanol 19:1 térfogatit áityú elegyével végzett clurtlás először kis menynyiségű szennyezőt ad, amelyet olyan oldat követ, melyet metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítva 0,75 g mennyiségben a 208—210 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H24N402S képlet a’apján: számított: C 59,97, H6,7l, N 15,54%; talált: C 60,22, ti 6,86, N 15,17%. 4. példa l-(4-piridiniI)-4 [2-(4-míro-feni!)-2-hidroxi-etil] -piperazin (K reakcióvázlaí) 0,247 g 1 - (4 - piridínil) - piperazin és 0,25 g 4 - rtitro - fenil - oxirán 5 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 őrán át for5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
