196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196 990 6 (2) Az (I) általános képletű vegyületek előállításának alternatív módszerét mutatjuk be a B reakcióvázlatban. Ebben a reakcióvázlatban R, X és Hét jelentése az (I) általános képletnél és Q jelentése az A reakcióvázlatnál megadott, Ql jelentése kilépő csoport (előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom) és Z jelentése amino-védőcsoport, például benzil-, acetil- vagy formilcsoport. Az első lépést, azaz a (111) és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását az A reakcióvázlat szerinti reagáltatás kapcsán ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között hajtjuk végre. A védőcsoportok ezután következő lehasftását hagyományos módon, például — ha Z jelentése benzilcsoport — szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy — ha Z jelentése acetil- vagy formilcsoport — hidrolízissel (például vizes sósavoldatot használva visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás útján) hajtjuk végre. Az utolsó lépést, azaz a piperazinnak a helyettesített heterociklussal való reagáltatását is hagyományos módon hajthatjuk végre, jellegzetesen úgy, hogy a reagáltatást egy alkalmas szerves oldószerben, például amilalkoholban vagy N,N-dimetil-formamidban, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, előnyösen egy további bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. Az X helyén —CH(OH)(CH2)„— csoportot tartalmazó (I) általános képletű végtermékek előállítása céljából gyakran célszerű lehet X helyén —00(CH2)n— csoportot tartalmazó (II!) általános képletű vegyületből kiindulni, és ezt azután a védőcsoport lehasftását megelőzően redukálni, például vizes közegben nátrium-bór-hidriddei. Ha Z jelentése acetil- vagy formilcsoport, a védőcsoport lehasftását ezután egyszerűen úgy végezzük, hogy a redukált köztiterméket tartalmazó oldatot megsavanyítjuk. (3) Az X helyén —Cl l(OH)(CII2)n— csoportot tartalmazó (1) általános képletű végtermékek a leginkább célszerűen a megfelelő, X helyén —CO(CH2)n— csoportot tartamazó ketonok redukálásával állíthatók elő. Az előnyös redukálószerek között megemlíthetjük a nátrium-bór-hidridet vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében a hidrogéngázt. A reakciókörülmények hagyományosak. Így például a nátrium-bór-hidriddei végzett redukálást jellegzetesen előnyösen etanolban, legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A nátrium-bór-hidrid használata különösen akkor döntő, ha egy nitroszubsztituens redukálódása nem kívánatos. (4) Néhány (I) általános képletű vegyület előállítható a megfelelő, R helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből, például a C reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban X és Hét jelentése az (1) általános képletnél, míg Q jelentéje az A reakcíóvázlatnál megadott, előnyösen klóratom, R3 pedig 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkü-amino- vagy mono(l—4 szénatomot tartalmazó)a!kil-aminocsoportot jelent és az R3S02Q képletben R3 jelentése aminocsoporttól eltérő. Az (IA) általános képletű vegyületek (1B) általános képletű vegyületekké átalakítását például dioxánban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hajtjuk végre. Az (IA) általános képletű vegyületek (IC) általános képletű vegyületekké átalakításához jellegzetesen piridint használunk oldószerként. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IA) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatok a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban a helyettesítő jelentések a korábban megadottak, Q előnyösen brómatomot jelent. A D reakcióvázlat szerinti (a) lépést előnyösen bázis, péidául nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, míg a (b) lépést redukálással, jellegzetesen szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázzal vagy kémiai redukálószerrel, például fém és sav kombinációjával hajtjuk végre. Az (IA) általános képletű amino-fenil-származékok előállíthatok a megfelelő acetamido-fenil-származékok hidrolizálásával is, e célra például vizes sósavoldatot használva melegítés közben. (5) E módszer hasonló az (1) módszerhez, de csak X helyén —CH(OH)CH2— csoportot tartalmazó célvegyületek, azaz az (IE) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas. A módszert az F reakcióvázlatban mutatjuk be. A reagáltatást ebben az esetben is hagyományos módon, jellegzetesen egy szerves oldószerben, például etanolban, legfeljebb a reakcióelegy' forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció befejeződése után a terméket ismert utódon különítjük el és tisztítjuk. E módszer egy módosított változata értelmében valamely (VIII) általános képletű fenil-oxirán-származékot valamely (V) általános képletű N-védett piperazinnal [lásd a (2) módszert] reagáltatjuk, majd ezután az ennél a módszernél említett többi műveletet hajtjuk végre. (6) A Hét helyén amino-szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridinilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő nitro-plridinil-származékot redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel, így például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogéngázt használva. A megfelelő N-oxido-niíro-piridinilszárm.azékok is amino-piridinil-származékokká redukálhatok, jellegzetesen katalitikus hidrogénezés útján, például Raney-nikkel jelenlétében hidrogéngázt használva. A hagyományos módon előállítható, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilatnino-piridinil-származékok savas vagy lúgos hidrolízisével is előállíthatok a megfelelő amino-piridinil-származékok. (7) Az X helyén —CO(CH2)2— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a Mannich-reakcióban is, egy (IX) általános képletű vegyület formaldehiddel és valamely (IV) általános képletű vegyületíel reagáltatva. A reagáltatást hagyományos módon hajthatjuk végre. A formaldehidet jellegzetesen paraformaldehid lebomlása útján biztosítjuk. így a reagáltatást jellegzetesen úgy7 hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat legfeljebb a reakcióelegy forráspontjának meg5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
