196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 196 990 26 (ii) N-(4-[l-hidroxi-2-(4-/4-piridinil/-lpiperaziml)-etil]-feni])-metánszulfonamid (BG reakcióvázlat) Keverés közben 225 g (i) lépés szerinti vegyület 675 ml vízzel készült szuszpenzióját 95—100 °C-ra felmelegítjük, majd hozzáadjuk 0,5 óra leforgása alatt 76,6 g nátrium-bór-hidrid 225 ml, 4 ml 40%os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó vízzel készült oldatát. A nátrium-bór-hidrides oldat adagolásának befejezése után nem sokkal 400 ml tömény sósavoldatot adagolunk, majd az egész reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk a N-acetilcsoport eltávolítása céljából. Ezután a reakcióelegyet 50 °C-ra lehűtjük, amikor a hidroklorid só szuszpenziója képződik. Hűtés közben ehhez 300 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk a szabad bázis felszabadítása céljából. Az így kapott oldatot szűrjük bizonyos mennyiségű oldhatatlan szervetlen só eltávolítása céljától, majd a vizes oldatot 750 ml izoamilalkohollal együtt desztillálásnak vetjük alá Dean-Stark körülmények között a víz eltávolítása céljából. így a N - (4 - [1 - hidroxi - 2 - (1 - piperazinil) - etil] - fenil) - metánszulfonamid izoamilalkohollal alkotott szuszpenziója marad vissza. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 4-klór-piridin izoamilalkohollal készült oldatát, amelyet úgy készítettünk el korábban, hogy 99,5 g 4 - klór - piridin - hidrokloridot 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosftottunk, majd az így kapott elegyet 100-100 ml izoamilalkohollal háromszor extraháltuk. 132 g trietil-amin adagolása után az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 115—120 'C-on 24 órán át forraljuk, majd az izoamilalkoholt vízgőz desztiliálással eltávolítjuk. A maradékhoz 250 ml ipari metilezett spirituszt és 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk a pH 13-ra való növelése céljából. Ekkor barna oldatot kapunk, amelynek pH-értékét 8,5-re csökkentjük tömény sósavoldat adagolása útján és szemcsézzük. így 215 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tisztítás céljából ezt a terméket ipari minőségű, metanollal ihatatlanná tett etanolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a kapott szuszpenziót lehűtjük és a terméket kiszűrjük, így 183,8 g anyagot kapunk. A tisztított termék infravörös és mágneses magrezonancia-spektruma megegyezik a 2. példa szerinti termék megfelelő spektrumaival. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek — a képletben Hét jelentése (a) adott esetben egy vagy két helyettesítővel, éspedig egymástól függetlenül megválasztva 1—4 szénatomot tartalmazó alkilvagy amino-csoporttal helyettesített 3- vagy 4-piridinilcsoport, (b) aminocsoporttal egyszeresen helyettesített 2-piridinilcsoport vagy (c) adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-imidazolil cső port, R jelentése (a) —NHS02R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy —NR'R2 általános képletű csoport, és az utóbbiban R' és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, (b) —SOjNR'R2 általános képletű csoport, amelyben Rl és R2 jelentése az előbb megadott, (c) nitrocsoport, (d) aminocsoport vagy (e) acetamidocsoport, és X jelentése —(CH2)m— csoport, amelyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4, -CO(CH2)„- vagy —CH(OH)(CH2)n— csoport, amelyekben n értéke 1, 2 vagy 3 —, előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott, míg Q kilépő csoportot jelent — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy b) valamely (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — valamely Het-Q1 általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott és Ql kilépő csoportot jelent — reagáltatunk, vagy c) X helyén —CH(OH)CH2— csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R és 1 let jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy d) X helyén —CO(CH2)2— csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek — a képletben R és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — formaldehiddel és valamely (IV) általános képletű piperazin-származékkal — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy e) valamely, Hét helyén nitro-szubsztituált 2-, 3- vagy 4 piridinilcsoportot vagy ennek N-oxidját tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet — a képletben R és X jelentése a tárgyi körben megadott — Hét helyén amino-szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridinilcsoportot tartalmazd (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és kívánt esetben a kapott vegyületen a következő lépések közül egyet vagy többet hajtunk végre: i) egy kapott, R helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X és Hét jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (1—4 szénatomos alkií-S02)20 vagy —R3S02Q általános képletű vegyülettel — az utóbbiban R3 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, mono(l—4 szénatomot tartalmazó) alkil-amino- vagy di( 1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-aniinocsoport és Q jelentése a kilépő csoport — reagáltatunk R helyén —NHS02R3 általános képletű cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
