196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196 990 24 5,08 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja kloroform és metanol 4:1 térfogatarányú elegyéből végzett kristályosítás után 215—216 °C (bomlik). (v.) N-[4-[l-liidroxí-2-(4-/2-/etoxi-karbonilamino/-4-piridinil/-l-piperazinil)-etil]-fenil}metánszulfonamid (BB reakcióvázlat) Ha a 2. példában ismertetett módon 4,95 g (iv) lépés szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 4,51 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolbóí végzett kristályosítás után 210—215 °C (bomlik). A lépés címadó vegyületét közvetlenül felhasználjuk a kővetkező lépésben. (vi) N-(4-[l-hjdroxi-2-(4-/2-amino-4- piridiml/-l-piperazinil)-etil]-fenil)metánszulfonamíd (BC reakcióvázlat) 30 mg (v) lépés szerinti vegyület, 3 ml vizes nátrium-hidroxid-oidat és 0,3 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és azonnal 2 normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd ezután pH-értékét nátriumhidrogén-karbonáttaí 8-9-re beállítjuk. Ezt követően diklór-metánnal többször extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szántjuk és bepároljuk. így 13 mg mennyiségben a 226—227 °C olvadáspontú (etanolból végzett kristályosítás után) a dim szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H23N303S • 0,5 H20 képlet alapján: számított: C 54,00, H 6,50, N 17,50%; talált: C 54,18, H 6,57, N 17,05%. 30. példa N-{4-[3-(4-/4-piridinil-l-piperazinil)propionilj-fenilj-metánszulfonamid (BD reakció vázlat) 0,82 g l-(4-piridinii)-piperazin 40 ml etanollal készült oldatát tömény sósavoldattal épp hogy megsavanyítjuk, majd hozzáadunk 1,07 g N - (4 - acetil - fenil) - metánszulfonamidot és 0,18 g paraformaldehidet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 44 órán át forraljuk, majd 4 óra elteltével további 0,18 g és 24 óra elteltével további 0,36 g paraformaldehidet adagolunk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az így kapott oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk pH 8-9 értékig, ezt majd folyamatosan diklór-metánnal extraháljuk 18 órán át. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 1 téifogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kezdjük eluálni, majd a metanol arányát fokozatosan 5 íérfogat%-ig növeljük. Először szennyeződés eluálódik, amelyet a tiszta termék követ. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásakor 0,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja metanolból végzett kristályosítás után 218— 720 °C. Elemzési eredmények a C,9H24N403S képlet rlapján: számított: C 58,74, 116,23, N 14,42%; talált: C 58,45, H 6,26, N 14,15%. 31. példa N-(4-[l-hidroxi-3-(4-/4-piridinil/l-piperazinil)-propilj-fenil)-metánszulfonamid (BE reakcióvázlat) 0,155 g 30. példa szerinti vegyületet u,2. példában ismertetett nátrium-bór-hidriddel redukálunk, amikor 0,09 g mennyiségben a 195—196 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CI9H26N403S képlet alapján: számított: C 58,44, H 6,71, N 14,35%; talált: C 58,15, H 6,80, N 14,09%. 32. példa N-{4-[l-hidroxi-2-(4-/4-piridinií/l-pipcrazini!)-etil)-feni!} metánszulfonamid (i) N-{4-[(4-acetil-l-piperazinil)acetil] -fenilj-metánszulfonamid (BF reakcióvázlat) 100 g N-acetil-piperazin és 82,7 g trietií-amin 228 ml ipari minőségű, metanollal ihatatlanná tett etanollal készült oldatát 20 perc leforgása alatt hozzáadjuk 228 g N - [4 - bróm - acetil) - fenil] - metánszulfonamidnak az előbb említett oldószerrel készült szuszpenziójához. így tiszta oldatot kapunk, amelyben exoterm reakció megy végbe, és a hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik. Ézt a hőmérsékletet fenntartjuk 0,5 órán át, mely idő alatt a termék elkezd kicsapódni. Miután a reakcióelegyet lehűtjük, majd —5 °C-on tartottuk 1 órán át, a terméket kiszűrjük, 1-1 liter vízzel kétszer mossuk és vákuumban 70 °C-on szárítjuk. így 230,9 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 156—158 “C. Elemzési eredmények a C13H2iN304S képlet alapján: számított: C 53,03, H 6,19, N 12,37%; talált: C 52,92, H 6,26, N 12,26%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
