196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 196 990 22 (AU reakcióvázlat) Az 1. példában ismertetett módon 1,50 g (i) lépés szerinti vegyületet 2,40 g N - [4 - (bróm - acetil) - fenil] - metánszulíonamiddal reagállatunk, amikor 1,40 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, melynek olvadáspontja 202 °C (bomlik). Elemzési eredmények a C18H21N506S képlet alapján: számított: C 49,64, 114,86, N 16,08%; talált: C 49,26, H 4,47, N 15,83%. (ii) N-[4-[2-(4-/4-nilro-l-oxido-3-piridinil/l-piperazmil-acetil]-fenil}-metánszulfonamid (iii) N-(4-[2-(4-/4-amino-3-piridinil-l/-l-piperazinil)-acetilJ-fenilj~metánszulfonamid (AV reakcióvázlat) 1,20 g (ii) lépés szerinti vegyület és 0,12 g Raney-nikkel 180 ml metanol és 20 ml ecetsav elegyével készült szuszpenzióját 2 atmoszféra nyomáson és 20 °C-on hidrogénezzük. Mikor már a rcakcióelegy több hidrogént nem vesz fel, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, a lépés cfmadó vegyületét kapva olyan nyers formában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. (iv) N-(4-[l-hídroxi-2-(4-/4-amino-3-piridinil/-l-piperazinil)-etil]-fenil)metánszulfonamid (AW reakcióvázlat) Ha a 2. példában ismertetett módon 0,70 g (iii) lépés szerinti vegyületet nátrium-bór-hidtíddel redukálunk, akkor 0,40 g mennyiségben a 245—247 °C olvadáspontű címadó vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C18H25N503S képlet alapján: számított: C 55,22, H 6,44, N 17,89%; talált: C 55,52, H 6,41, N 17,89%. 29. példa N-{4-[l-hidroxi-2-(4-/2-amino-4-piridinil/l-piperazinil)-etil]-fenil}-metánszulfonamid (i) 4-[4-(fenil-melil)-l-piperazinilJ- piridin-2-karbonsav-hídrazid (AX reakcióvázlat) Keverés közben 1,71 g 4-klór-piridin-2-karbonsav-hidrazid, 1,76 g 1 - (fenil - metil) - piperazin és 1,0 g nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml n-butanollal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és etanolból kristályosítjuk. így 1,30 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 140—142 'C. (ii) N-J4-[4-(fenil-metil)-l-piperazinil]-2-psridinil)-karbaminsav-etilészter (AY reakcióvázlat) Keverés közben 10,77 g (i) lépés szerinti vegyület 100 ml 2 normál sósavoldattal készült oldatához 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 2,63 g nátrium-nitrit 18 ml vízzel készült oldatát 0 °C-on, majd ugyanezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet 1 órán át keveijük és ezután pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-9-re beállítjuk. Az így kapott szuszpenziót többször diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban szobahőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradt gyantát 120 ml etanolban feloldjuk, majd az oldatot visszaíolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezután közel 50 ml térfogatra betöményítjük. Ezt követően a koncentrátumot állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, így 5,96 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 156—157 °C. Elemzési eredmények a C19H24N402 képlet alapján: számított: C 67,06, H7,06, N 16,47%; talált: C 66,89, H 7,25, N 16,31%. (iii) N-(4-(l-piperazinil)-2-piridinil]-karbaminsavetilészter (AZ reakcióvázlat) Keverés közben 5,82 g (ii) lé [kis szerinti vegyület 240 ml 4,4%-os metanolos hangyasav-oldattal készült oldatához kis adagokban 30 perc lerfogása alatt hozzáadunk 5,0 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át intenzíven keveijük és ezután szűrjük. A katalizátort metanollal felforraljuk, majd szűrjük, az egyesített szűrleteket pedig bepároljuk. így 3,24 g mennyiségben a lépés cfmadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 156—157 °C. Elemzési eredmények a C12H18N402 képlet alapján: számított: C 57,60, H 7,20, N 22,40%; talált: C 57,34, H 7,47, N 22,54%. (iv) N-(4-[2-(4-/2-/etoxi-karbonil-amino/-4-piridinil/-l-piperazinil)-acetíl]-fenil}metánszulfonamid (BA reakció vázlat) Ha az 1. példában ismertetett módon 4,10 g (iii) lépés szerinti vegyületet 4,85 g N - [4 - (bróm-acetil)-fenil]-metánszulfonamiddal reagáltatunk, akkor 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 12
