196990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiarritmiás-hatású piperazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19

196990

20

(AO reakcióvázlat)

Ha a 2. példában ismertetett módon 0,28 g 25. példa szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, akkor 0,125 g mennyiségben a 193—196 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C19H26N403S képlet alapián:

számított: C 58,44, H 6,71, N 14,35%;

talált: C 58,15, H 6,67, N 14,36%.

26. példa

N-{4-[ 1 -hidroxi-2-(4-/3-metil-4-piridinil/l-pipcraziníl)-etiI]-fcnil]-metánszulfonamid

27. példa

N-{4-[l-hidroxi-2-(4-/4~amino-2-piridinil/l-piperazinil)-etilj-fenilj-metánszulfonamid

(i) l-(4-nitro-2-piridinil)-piperazin és l-(2-k!ór-4-piridinil)-piperazin

(AP reakcióvázlat)

4,89 g 2-klór-4-nitro-piridin és 7,90 g piperazin 90 ml piridinnel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét nátrium-hidrogén-karbonáttal 8-9-re beállítjuk. Ezután folyamatosan diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az exíraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagéleri kromatografáljuk. Diklórmetán, metanol és tömény vizes aminónium-hidroxid-oldat 98:2:1 térfogatarányú elegyéve) végzett eluáláskor először olyan oldatot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 1,21 g mennyiségben 1 - (4 - nitro - 2 - piridinil) - piperazin t kapunk, amelynek olvadáspontja 92—93 “C.

Elemzési eredmények a C,9H]2N402 képlet alapján:

számított: C 51,91, H 5,81, N 26,91%;

talált: C 51,63, H 5,89, N 26,82%.

Az oszlop további eluálásakor olyan oldatot kapunk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 0,30 g mennyiségben a 119—120 *C olvadásponté 1 - (2 - klór - 4 - piridinil) - piperazint kapjuk.

Elemzési eredmények a C9HI2C1N3 képlet alapján:

számított: C 54,68, H6,12, N 21,26%;

talált: C 54,38, H 6,04, N 21,06%.

(ii) N-(4-[2-(4-/4-nitro-2-piridinil/-l-piperazinil)acet il]-fenii}-metánszulio namid

(AR reakcióvázlat)

Ha az 1. példában ismertetett módon 1 - (4 - nitro - 2 - piridinil) - piperazint N - [4 - (bróm - acetil) - fenii] - metánszulfonamiddal reagáltatunk,

álkor a lépés cfmadó vegyülctét kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.

(üi) N-{4-[2-(4-/4-amino-2-piridinil/- 1 -piperazinil)-acetil j -fenüj-metánszulfonamid

(AS reakcióvázlat)

0,7 g (ii) lépés szerinti vegyüld és 0,07 g 5 temeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor etanollal készült keverékét 3,5 • 105 Pa nyomáson és 20 cC-on hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezését követően a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metín és metanol 98:2 térfogatarányé elegyét használva. A lépés így kapott címadó vegyülctét a k ivetkező lépésben közvetlenül felhasználjuk.

(iv) N-(4-[l-hidroxi-2-(4-/4-amino-2-piridinil/l-piperazinil)-eti!]-fenilj-metánszu!fonarnid

(ASZ reakcidvázlat)

A 2. példában ismertetett módon 0,1 g (Hi) lépés szerinti vegyületet nátrium-bór-hidriddel redukálunk, amikor 0,06 g mennyiségben a 223—226 "C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C18H2íN503S képlet alapján:

számított: C 55,22, H 6,44, N 17,89%;

talált: C 54,98, H 6,52, N 17,49%.

28. példa

N-[4-[l-hidroxi-2-(4-/4-amino-3-piridinil/-l-piperazinil)-eti!]-feniI}-metánszulfonamid

(i) 4-nitro-3-(l-piperaziniI)-piridin-N-oxid

(AT reakcióvázlat)

Keverés közben 3,0 g 3 - klór - 4 - nitro - piridin - N - oxid, 6,0 g piperazin és 3,0 g kálium-karbonát 50 ml n-butanolla! készült keverékét visszaíolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metán és 10%-os nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist többször diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 3,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyülctét kapjuk, amely elég tiszta továbbreagáltatáshoz. Etanol és etil-acetát elegyéből kristályosított minta olvadás pontja 167—169 “C.

Elemzési eredmények a C9Hl2N403 képlet alapján:

számított: C 48,21, 115,40, N 24,99%;

talált: C 48,36, H 5,51, N 24,70%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11