196989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-származékokat és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

196 989

8

! 3. példa

6-(4-Acetil-2-metil-imidazol-l-ii)-8-metil-2-(lH)-kinolon • 0,17 H20

(15. reakcidvázlat)

0 °C-on nitrogén atmoszférában keverés közben 0,15 g 6 - (4 - clano - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (111) - kinolon 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk

1,11 ml 3 mólos, dietil-éterrel készült metil - magnézium - bromíd - oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtése után a reakcióelegyhez hirtelen 10 ml vizet adunk, majd 10 ml 5 mólos sósavoldattal 30 percen át keverjük. Ezt követően 10%-os nátrium - karbonát - oldattal meglűgosftjuk, ezután pedig 100-100 ml diklórmetánnal hátromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott

maradékot a Merck cég „MK 60.9385” márkanevű szüikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányü elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, g majd bepárlása útján kapott csapadékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 0,05 g meny ■ nyiságben a 306—308 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C„,II,,Nj02 • 0,17 1120 10 képlet alapján:

számított: C 67,6, H 5,4, N 14,8%; talált: C 67,4, H 5,4, N 14,8%.

15 4—8. példa

A 16. reakcióvázlat szerint eljárva a (IC) általános képletú vegyületek állíthatók elő a 3. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 6 - (4 - ci- 20 anc - 2 - metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolont és R5MgBr általános képletű megleli lő G rignard-reagenst használva.

75

A példa j^5 száma

Elkülönített forma (°C) és op.

Elemzési eredmények (%) (számított értékek zárójelben)

C H N

4

szabad bázis

69,0

5,9

13,7

261-263°

(69,2

5,8

14,2)

5

—CH(CH3)2

szabad bázis

69,3

6,3

13,2

0,17 1Í20, 224-227°

(69,2

6,2

13,5)

6

fenil

szabad bázis

71,4

4,9

11,7

0,5 H20, 290—293°

(71,6

5,1

11,9)

7

4-metoxi-fenil

szabad bázis

69,7

5.1

11,1

0,25 H20, 310-313°

(69,9

5,1

1U)

8

4-fluor-fenil

szabad bázis

69,0

4,7

11,7

0,25 H20, 288-290°

(69,0

4,5

11,5)

6-[4-(l-metil-l,2,4-triazol-5-i]-karboniI)-2-metil-imidazol-l-il]-8-metÍl-2-(lH)-kino!on

(17. reakcióvázlat)

60

—70 °C-on nitrogén atmoszférában keverés közben 0,50 g 1 - metil -1,2,4 - triazol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 4 ml 1,5 mólos, dietil-éterrel készült n - butíl - lítium - oldatot, majd 15 perc elteltével a 65

reakcióelegyhez 1,55 g vízmentes magnézium - bromid - éterátot (Fieser and Fieser: „Reagents for Organic Synthesis”, 1. kötet, 629. o.) adunk. Ezután a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 0,26 g 6

- (4 - ciano -2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil

- 2 - (1H) - kinolont. Az ekkor kapott elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 10 ml vizet adunk hozzá hirtelen és ezután 10 ml 2 mólos sósavoidattai 30 percen át keverjük. Ezt kővetően a pH-értékét közel

10-re beállítjuk 10%-os vizes nátrium - karbonát -5