196986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású új naftiridin- és kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196986 4 7 - (3 - amino - 1 - pirrolidinil) - 1 - etil - 6,8 - difluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 3 - kinolin - karbonsav, 7 - (3 - amino - 1 - azetidinil) - 1 - etil -6 - fluor - 1,4 - dihidro - 4 - oxo - 1,8 - naftiridin - 3 - karbonsav és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddfciós sói. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagok lehetnek a (II) vagy (11a) általános képletű vegyületek; e képletekben R3 és R* jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R3 nem jelenthet hidrogénatomot. Az előbbi vegyületekre konkrét példaként a következőket említjük meg: N - metil- és N - metil - 3 - pirrolidin - metánamin, 2 - metil - és 2 - etil - 2,7 - diazaspiro[4.4]nonán és ezek savaddfciós sói. A találmány tárgya továbbá eljárás antibakteriá- Iis hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelynek során egy, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüJet antibakteríálísan hatásos mennyiségét — vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját — és egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk. Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületekhez úgy jutunk, hogy egy megfelelő, (IV) általános képletű vegyületet, egy a Z csoportnak megfelelő (Via), (Vlb) vagy (Vlc) általános képletű gyűrűs aminnal reagáltatunk. A képletekben az egyes szubsztituensek jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és L jelentése kilépő csoport, előnyösen fluor- vagy klóratom. Ebben a reakcióban az R3, illetőleg R4 csoportokat kívánt esetben egy olyan csoporttal védhetjük, amely a vegyületet a reakció körülményei tekintetében lényegében közömbössé teszi. így pl. a következő védőcsoportok alkalmazhatók: karbonsav-csoportok, pl. etoxíkarbonil-, ter.butoxikarbonil-, beta,beta,beta - triklór - etoxikarbonil -, beta - jód - etoxíkarbonil - csoport, ariloxikarbonil-csoportok, pl. benziloxikarbonil-, p-mctoxi-bcnzíloxíkarbonil-, fenoxikarbonil-csoport, szilil-csoportok, pl. trimetilszilil-csoport, továbbá egyaránt használható a tritil-, tetrahidropiranil-, viniloxikarbonil-, p-nitrofenil-szulfenil-, difenilfoszfinil-, p-toluolszulfonil- és a benzilcsoport. A (IV) általános képletű vegyület és a (Via) vagy (Vlb) általános képletű vegyület között végbement reakció után a védőcsoport a szakember számára ismert módszerekkel eltávolítható. Az etoxikarbonii-csoport pl. savas vagy lúgos hidrolízissel, a tritil-csoport pedig hidrogenolízissel távolítható el. A (IV) általános képletű vegyület és egy megfelelően védett (Via) vagy (Vlb) általános képletű vegyület között reakció oldószerrel vagy anélkül végezhető, előnyösen magasabb hőmérsékleten, megfelelő időn át annak énlekében, hogy a reakció lényegében befejeződjék. A reakciót előnyösen egy savmegkőtőszer — pl. egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -bikarbónát, egy tercier amin, pl. trietilamin, piridin vagy pikolin —jelenlétében végezzük. Egy másik megoldás szerint savmegkötőszerként a (VI) vagy (Vlb) általános képletű vegyület feleslege alkalmazható. A reakció szempontjából megfelelő oldószerek a nem-reaktív oldószerek, pl. az acetonitril, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetilszulfoxid, dimetilforinamid, piridin, pikolin, víz stb. Oldószerelegyek ugyancsak alkalmazhatók. A megfelelő reakcióhőmérsékletek a kb. 20 °C~ kb. 150 °C tartományban vannak. Magasabb hőmérsékletek mellett általában rövidebb reakcióidőkre van szükség. Az R4 védőcsoport eltávolítását végezhetjük az (I) általános képletű termék elkülönítése előtt vagy után A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek a szakember számára ismertek. így a következő hivatkozásokban a feltüntetett vegyületeket írják le: 80401369 sz. európai szabadalmi bejelentés — T, képletű vegyület, J. Med. Chem. 23, 1358, 1980 - T2 képletű vegyidet, 0 078 362 sz. európai szabadalmi bejelentés — T, képlett! vegyület, 0 000 203 (1979) sz. európai szabadalmi bejelentés — T4 képletű vegyület, 2 057 440 sz. brit szabadalmi leírás — T5 képletű vegyület. A találmány szerinti (Via) és (Vlb) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal, vagy ezek változataival állíthatók elő. A D általános képletű 3-p i rrol id in- metánaminok pl. könnyen előálÉíthatók egy ismert kiindulási anyagból, az 5 - oxo - 1 - (feni! - metil) - 3 - pirrolidin - karbonsav - metilészterből [(A) képletű vegyület, J. Org. Chem. 26, 1519, 1961], az 1. reakcióvázlat szerint. Azt a D általános képletű vegyületet, amelyben R, jelentése hidrogénatom — vagyis a 3-pirroiidinmetánamint — a J. Org. Chem. 26, 4955, 1961 helyen fiják-le. Az (A) képletű vegyület R3NH2-vel való kezeléssel alakítható át a megfelelő (B) általános képletű amiddá; pl. ctilaminnak egy alkanollal — pl. metanollal — elkészített telített oldatát használhatjuk. A (B) általános képletű diamid ezután redukálható a megfelelő (C) általános képletű diamin előállítására. Ez a reakció lítium-alumfniumhidrid alkalmazásával hajtható végre pl. megfelelő oldószerben, pl. tetrahidrofuránban. A (C) általános képletű vegyület ezután debenzilezhető — pl. hidrogén és 20%-os palládium-szén katalizátor alkalmazásával — a (D) általános képletű diamin előállítására. Egy másik megoldás szerint abban az esetben, ha R=H a (C) általános képletű vegyületben, a primer amin funkció egy fent meghatározott jelentésű R, csoporttal védhető. A primer amin funkció pl. egy savhalogeniddel, pl. acetilkloriddal acilezhető, ismert eljárások szerint. A (C) általános képletű vegyület primer amin funkciója karbamát-észterré, pl. etilészterré is átalakítható, klórhangyasav-etilésztcrrcl egy erős bázis — pl. 1,8 - diazabiciklo[5.4.0]- undcc - 7 - én — jelenlétében egy megfelelő oldószerben — pl. metilénkloridban — végzett keze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
