196984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-tiofén-2-karbonsavak előállítására
1 196 984 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletéi halogén-tiofén-2-karbonsavak — ebben a képletben Hal jelentése halogénatom, n jelentése 1 vagy 2 — előállítására. A halogén-tiofén-2-karbonsavak részben már ismert anyagok és értékes köztitermékek gyógyhatású vegyületek előállítására. így például a 3-klór-tiofén-2-karbonsavból heterociklusos vegyületek egész sorát szintetizálták (vö.: 4 230 873 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetőleg az ennek megfelelő 2706 873 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátás! irat), amelyek többek között fájdalomcsillapító hatású szerekként alkalmazhatók. Az 5-kIór-tiofén-2-karbonsav egyik kiindulási vegyületként alkalmazható koleszterin- és lipoidszintcsökkentő hatású vegyületek előállítására (4017 514 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Halogén-tiofén-2-karbonsavakból édesítőszerként használható heterociklusos vegyületeket is állítottak már elő (4028 373 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A halogén-tiofén-2-karbonsavak előállítására ismeretes már egy olyan eljárás, amely szerint a megfelelő halogén-2-acetil-tioféneket— amelyek 1 - [halogén - (2) - tienil] - etanonok néven is ismeretesek — vizes permanganátoldattal vagy vizes alkálikus nátrium-hipoklorit-oldattal oxidálják [J. Am. Chem. Soc., 69, 3098 (1947)]. Ennek során azonban számottevő problémákat képez szervetlen sóknak a távozó szennyvizekben való megjelenése. A hipokloritoldatot ugyanis háromszoros feleslegben kell alkalmazni és a hipoklorit feleslegét az oxidáció után alkálifém - hidrogén - szulfít - oldattal megint el kell bontani [Org. Synth., Coll. Vol. II, 428 (1943)]. Végül a reakcióelegyet a szabad tiofén-2-karbonsavak leválasztása céljából savval is kell kezelni. Javasolták továbbá az irodalomban a következő eljárásokat is: Az 5-klór-tiofén-2-karbonsavat 2-helyettesített tiofénekből, palládium(!I)-acetát és nátrium-peroxo-diszulfát katalizátorok jelenlétében történő karbonílezés útján állítják elő [Chemistry Letters 127— 128 (1983)]. 3 - klór - tiofén - 2 - karbonsavat 3 - amino - tiofén - 2 - karbonsav - észterekből állítanak elő diazotálás és a kapott diazoniumsó Sandmeycr-rcakció útján alakítják át a kívánt termékké [1 leterocycles 23 (6), 1431-1435 (1985)]. 2 - Bróm - 5 - klór - tiofént Grignard-reakciónak vetik alá, majd a kapott terméket szén-dioxiddal kezelve 5 - klór - tiofén - 2 - karbonsavvá alakítják át [Chemical Abstracts 71, 124091r (1969)]. 5 - Klór - N - metil - 2 - tiofénamid vizes kénsavval történő hidrolízise útján 5 - klór - tiofén - 2 - karbonsav állítható elő [Bulletin Soc. Chim. Fr. (1960) 359-361]. 5 - Klór - tiofén - 2 - karbonsavamidot, amelyet 2-klór-tiofén karbamil-kloriddal való reagáltatása útján állítanak elő, alkalikus közegben 5 - klór-tiofén - 2 - karbonsavvá íúdrolizálnak (13 495 sz. NDK szabadalmi leírás). Ezek a fent felsorolt eljárások azonban kizárólag a halogén - tiofén - 2 - karbonsavak laboratóriumi méretekben történő előállítására alkalmasak, minthogy költséges és ipari méretekben nehezen hozzáférhető kiindulási anyagokat, illetőleg reagenseket igényelnek, csupán gyenge hozamokkal adják a kívánt terméket és legtöbbnyire bonyolult, ipari méretekben nehezen alkalmazható készülékek felhasználását teszik szükségessé. Az 5 - klór - tiofén - 2 - karbonsav ipart előállítása ezeknek az eljárásoknak az alkalmazásával nem valósítható meg. A fenti hátrányok miatt továbbra is fennállt a feladat olyan eljárás kidolgozására, amellyel a halogéntiofének acilezése útján általában könnyen hozzáférhető halogén - 2 - acil - tioféneket [vö.: J. Am. Chem. Soc., 69, 3093—3097 (1947)] technikailag egyszerű oxidációs módszerrel lehet a kívánt halogén - tiofén - 2 - karbonsavakká átalakítani, az ismert eljárás említett nehézségei nélkül. A találmány olyan eljárás az (I) általános képletű halogén - tiofén - 2 - karbonsavaknak — ahol Ha! jelentése halogénatom, a megfelelő (II) általános képletű halogén - 2 - acil - tiofének — ebben a képletben 1 lal a fent megadott jelentésű, x pedig valamely egész szám 0-tól 3-ig — oxidációja útján történő előállítására, amelyet az jellemez, hogy az oxidációt valamely oldószerben, katalizátor jelenlétében, oxigénnel végezzük. Az új eljárással a halogén - tiofén - 2 - karbonsavak nagy hozammal, könnyen hozzáférhető oxidálószer alkalmazásával állíthatók elő. Az eljárás további előnye, hogy gyakorlatilag semmilyen környezetkárosító hulladéksó vagy szennyvíz nem képződik és a kapott halogén - tiofén - 2 - karbonsavak igen egyszerű módon különíthetők el. Meglepő az a körülmény, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott reakciókörülmények között szulfonképződés csak igen csekély mértékben lép fel. A találmány szerinti oxidációs eljárásban kiindulási vegyületként bármilyen mono- vagy dihalogén - 2 - acil - tiofének felhasználhatók. Halogénszármazékként fluor-, klór-, bróm- és jódszármazékok egyaránt fölhasználhatók. A jódszármazékok hőérzékenysége és a fluorszármazékok nehezen hozzáférhető volta folytán azonban elsősorban a klór- és brómszármazékok, különösen a klórszármazékok jönnek kiindulási vegyületként tekintetbe. A kiindulási vegyületként fölhasználható halogén -2 - acil - tiofénekben az acilcsoport acetil-, propionil-, butiril- vagy pivalilcsoport lehet. Az ccctsavanhidrid könnyen hozzáférhető voltára való tekintettel legelőnyösebb az acetilcsoportot tartalmazó acilszármazékok felhasználása. A találmány szerinti oxidációs reakcióhoz oldószerként bármely olyan oldószer alkalmazható, amely az alkalmazás szempontjából tekintetbe jövő hőmérséklet-tartományban nem érzékeny az oxigénnel szemben. Különösen a legfeljebb 5 szénatomos alifás karbonsavak, mint az ecetsav, propionsav vagy pivalinsav alkalmazhatók oldószerként; különösen az ecetsav bizonyult erre a célra előnyösnek. Az oldószernek a kiindulási halogén - 2 - acil - tiofénliez viszonyított mennyiségi aránya nem jelentős az eljárás szenvjxmtjából; ez tíz arány általában körülbelül 4:1 és 20:1 között, előnyösen 6:1 és 12:1 között lehet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
