196983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biciklusos 5-hidroxi-7-szubsztituált-3,4-dihidro-2H-benzopiránok tetralin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 196983 20- 1 - karbonsav - p - nitro - feni! - észtert kapunk olaj formájában 90%-os termeléssel. Vékonyréteg-kromatográfia: R* 0,68, hexán és etil-acetát 2:1 arányű elegyével, mint oldószerrel. 14. példa ! 8-hidroxi-3,3-dimetil-6-(5-fenil-2-pentil-oxi)-tetralin-1 -karboxamid A) 2,3 g (3,9 mmol) 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimctil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 j - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert folyékony ammónia feleslegében —70 ‘C-on 30 percig reagáltatuuk és az ammónia feleslegének lepárlásával sárga pépet kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk és etil-acetát és hexán 1:1 arányú | elegyével eluálunk. 730 mg amidot kapunk. R, — 0,15, vékonyréteg-kromatográfiásan etilacetát és hexán 2:1 arányú elegyével. 1,15 g kiindulási anyagot is visszanyerünk. B) Az A) rész termékének hidrogénezésével 50 ml metanolban 400 mg 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 3 atmoszféra nyomáson 4,5 óra hosszat, és az elegy feldolgozásával a szokott módon nyersterméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk és etil-acetát és hexán 2:1 arányú oldószer elegyét használjuk. 130 mg cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont 155—157 *C. 'H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,7 (m, 6H), 2,47 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 6,1 (d, 3H), 7,2 (s, 5H). 14a példa N-metil-8-hidroxi-3,3-dimetil-6-(5-fenil-2-pentil-oxi)-teralin-l-karboxamid C) 0,55 g (1,1 mmol) 8 - hidroxi - 3,3 - diinetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentiloxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert 10 ml tetrahidrofuránban metil-amin gázfeleslegével reagáltatunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 10%-os sósavba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, szokott módon feldolgozzuk. 0,50 g N - metil - 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karboxamid hab formájában keletkezik. 'H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,8 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,2 (d, 4H), 1,7 (m, 6H), 2,53 (m, 6H), 3,6 (m, 1H), 4,23 (m, NH), 6,2 (d, 2H), 7,13 (s, 5H). 15. példa l-allofenoil-8-hidroxi-3,3-dimetil-ő(5-fenil-2-pentil-oxi)-tetralin 1,2 g (2 mmol) 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert 0,3 g (5 mmol) karbamiddal és 0,248 g (10 mmol) nátnum-hidrid 12 ml dimetil-szuífoxiddal készített oldatával reagáltatunk szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, és a terméket az 5. példa B) része szerinti módon izoláljuk és a benzilcsoportot az 5. példa C) pontjában leírt módon hidrogenolízissel távolítjuk el, így 36%-os össztermeléssel kapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet. 'H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,77 (s, 3H), 1,1 (m, 8H), 1,7 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (m, 111), 4,16 (m, 1H), 5,7 (s, III), 6,1 (s, 211), 7,1 (s, 5H), 8,2 (s, 2H). 16. példa 1,1 g (1,9 mmol) 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav - p - nitro - fenil - észtert 1 g (17 mmol) acetamiddal és 381 mg (15 mmol) nátrium-liidrid 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltatjuk a 7. példa B) részében leírt módszerrel és így 55%-os termeléssel 8 - hidroxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - 1 - N - acctil - karboxamidot kapunk 55%-os termeléssel, hab formájában. ‘H-NMR (CDClj) ppm (delta): 0,7 (s, 3H), 1,0 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,1 (s, 5H), 8,5 (NH). : ' i i 17. példa 3-[8-hidroxi-3,3-dimetil-6-(5-fenil-2- pentil-oxi)-tetralin-1 -il] -3-oxopropionsavetil-észter 0,50 g (1 mmol) 8 - benzil - oxi - 3,3 - dimetil - 6 - (5 - fenil - 2 - pentii - oxi) - tetralin - 1 - karbonsav 5 ml etil-éterrel készített oldatát lehűtjük 0 *C-ra és hozzáadunk 0,25 g (1,2 mmol) foszforpentakloridot. Az elegyet 0 'C-on 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 percig a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet vákuumban megszabadítjuk az étertől, és így savkloridot kapunk barna olaj formájában. Egy külön lombikban 0,5 ml (3,4 mmol) diizopropü-amint 6 ml tetrahidrofuránban —78 *C-ra hűtünk és hozzáadunk 1,4 ml 2,1 m n-butil-lítiumot és az elegyet hagyjuk 0 'C-ra melegedni, 0 'C- on 30 percig keveijük. Az elegyet ezután —78 'C- ra hűtjük és hozzáadunk 0,30 ml (3,1 mmol) száraz, desztillált etil-acetátot és az elegyet 2,5 óra hosszat keveijük —78 *C-on. Ehhez a fenti savkloridot adjuk 2 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet —78 *C-on két óra hosszat keveijük. A reakciót vízzel befagyasztjuk és szobahőmérsékletre melegítjük, 10%-os sósavba öntjük és az elegyet etiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepárolva 0,55 g sárga olajat ka-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
