196979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tioéter és sója előállítására V.
valamely poláris szerves oldószerben, adott esetben savmegkötő szer jelenlétében, egy legalább 6 • tO3 kg/m3 fajlagos tömegű nehézfém valamely sójával vagy oxidjával reagáltatunk, majd az in sitii előállított (VII) képletű 1 - (2 - /5 - (dimetil - amino - metil) - 2 - (furil - metil - tio) - etil/1 - 3 - nitro - ketén - imint metil-aminnal hozzuk Kölcsönhatásba, végül az előállított (I) képletű bázist kívánt esetben elkülönítjük, tisztítjuk, és/vagy kívánt esetben ismert módon hidrokloridjává alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban köztitermékként képződő (VII) képletű vegyület új. E vegyület képződését kémiai és/vagy spektroszkópiai úton bizonyítjuk. A (VII) képletű vegyület in situ képződését kémiai úton úgy bizonyítottuk, hogy a (VI) általános képletű vegyület és a nehézfém-só (pl. ezüst-nitrát) reakciója során képződő nehézfém - alkil - merkaptidot (pl. ezüst-metil-merkaptidot) kiszűrtük, és meganalizáltuk. Miután a kvantitatíve képződő nehézfém - alkil - merkaptid keletkezése csak a (Vll) képletű vegyület egyidejű keletkezésével magyarázható, így e vizsgálatunk közvetett kémiai bizonyítékot szolgáltat a (VII) képletű vegyület keletkezésére. A (VI) általános képletű vegyület és a nehézfém-só és -oxid reagáltatása során in situ képződő (VII) képletű 1 - {2 - /5 - (dimetil - amino - metil) - 2 - (furil - metil - tio) - etil/} - 3 - nitno - ketén - imin az oldatba közvetlenül IR spektroszkópiai úton volt kimutatható. A keténimin kötésre (C— C=N) jellemző abszorpció 2160 cm-1 hullámszámnál jelentkezett. A (VII) képletű vegyület előállítására használt (VI) általános képletű vegyületek egyike — a (IV) képletű vegyület — ismert az irodalomban (2930 sz. és 57981 sz. európai szabadalmi közrebocsátási iratok). Azonban e vegyület — valamint a (VI) általános képlet alá tartozó új vegyületek — a (II) képletű vegyület és a (VIII) általános képletű vegyület felhasználásával célszerűen a jelen találmányi leírás 1. kiviteli példájában ismertetett módon állíthatók elő. A (Vili) általános képletű vegyületek ismertek [Acta Chern, Scand. 21, 2797 (1967)]; illetve ismert módszerrel előállíthatók. A (VII) képletű ketén-imin előállítására (VI) általános képletű vegyületként előnyös például a (VI) képletű vegyületek alkalmazása. Legalább 6 • 103 kg/dm3 fajlagos sűrűségű nehézfém sójaként előnyösen ezüst-nitrátot vagy réz-kloridot, oxidjaként előnyösen higany (ll)-oxidot alkalmazhatunk. Savmegkötő szerként például szerves bázisok használhatók. A (VII) képletű vegyületképzést és metil-aminnal végbemenő reakcióját egyaránt szobahőmérsékleten vagy kevéssel az alatt célszerű végrehajtani. Oldószerként poláris szerves oldószereket, így valamilyen kis moiekulasűlyú alifás alkoholt, például etanolt alkalmazhatunk. A találmány egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy a (IV) képletű vegyület vízmentes etanollal készített oldatát vagy szuszpenzióját 5—30 °C-on vízmentes etanolban oldott ezüst-nitráttal kezeljük, majd az azonnal képződött ezüst-metil-merkaptid csapadék leválása után metil-amint adunk hozzá, ezt követően a reakció-3 elegyet szüljük, és a szűrletből az oldószert eltávolítjuk. A maradékot — mely a metil-amin megfelelő sója mellett lényegében az (1) képletű bázisból, azaz ranitidinből áll — a szokásos módon fedolgozzuk. Az így kapott ranitidint kívánt esetben átkristályosítjuk, és kívánt esetben hidrokloridjává alakítjuk. Egy további előnyös foganatosítási mód szerint ezüst-nitrátot tartalmazó, etanolos metil-amin-oldatot csepegtetünk a (IV) képletű vegyület etanolos szuszpenziójához, s a következőkben az előbb leírtak szerint járunk el. A találmány szerinti eljárás előnyeit a következőkben összegezhetjük. — A találmány szerinti eljárás mindkét reakciólépése — azaz a (Vll) képletű vegyület képződése és metil-aminnal való reakciója szobahőmérsékleten, vagy ennél valamivel alacsonyabb hőmérsékleten is igen gyorsan lejátszódik. Ennek egyik következménye, hogy a (VII) képletű vegyület nem bomlik, s így bomlástermékei nem szennyezhetik a keletkező (1) képletű bázist; másik következménye energiamegtakanítás, s a rövid átfutási idő folytán a készülékpark így hatékonyan kiaknázható. — A reakció igen gyors lefutását leginkább az teszi lehetővé, hogy a metil-amin — közönséges körülmények között gáz alakú lévén — tetszés szerinti feleslegben alkalmazható, s feleslege könnyen, hőigénybcvétel nélkül eltávolítható. I*.lcs ellentétben ezzel, ha az (1) képletű bázist a fentebb idézett, irodalmi „B” eljárással állítjuk eló, tehát úgy, hogy (IX) képletű vegyületet alakítjuk át az (V) képletű nitro-ketén-iminné, s ez utóbbit visszük addíciós reakcióba a (II) képletű bázissal, akkor a (II) képletű bázist csak sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazhatjuk — tehát az addíciós lejátszódását a (II) képletű bázis feleslegével nem gyorsíthatjuk — mert e bázis bomlékony, hevítéssel szemben érzékeny, csak magasabb hőmérsékleten és igen jó vákuumban távolítható el, desztílláció közben részleges bomlása el nem kerülhető, s akár a bázis megmaradt mennyisége, akár feleslegének doszt illáeió útján való eltávolítása során keletkezett bomlástermékek súlyosan szennyezik a képződött (1) képletű bázist. — Az irodalmi „A” eljárással ellentétben, amelynek mindkét lépésében egy-cgy mól metil-mcrkaptán válik szabaddá, a találmány szerinti eljárásban e toxikus gáz ártalmatlan, nem illő nehézfém-alkilmerkaptid alakjában megkötődik, s így a környezetet nem szennyezi. — A találmány szerinti eljárással kapott (I) képletű bázis hozama a (II) képletű vegyületre vonatkoztatva — e vegyület egyben az irodalmi „B” eljárás kiindulási anyaga is — mintegy 73%-os, és gyógyszerkészftésre alkalmas minőségű hídroklorid só képzésére kitűnően felhasználható. Az ily módon előállított minőségű hidroklorid további tisztításra nem szorul. Ezzel szemben az irodami „B” eljárás hozama a (11) képletű vegyületre vonatoztatva csupán 58%-os, és a kapott (1) képletű bázis közvetlenül nem alkalmas megfelelő tisztaságú ranitidin-hidroklorid előállítására. Mindezek alapján a találmány szerinti eljárás alkalmas az (I) képletű bázis és hidrokloridjának 4 196 979 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
