196979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos tioéter és sója előállítására V.
1 196 979 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 1 - [2 - [5 - (dimetil - amino - metil) - 2 - (furil - metil - tio) - etil)} - amino - 1 - (metil - amino) - 2 - nitro - etilén és hidrokloridja előállítására. Az (I) képletű vegyület (nemzetközi generikus nevén: ranitidin) H-2 hisztamin-receptorokra kifejtett, szelektív gátlő hatása folytán kitűnő gyomor- és nyombélfekély-ellenes gyógyszer. A gyógyászatban az (I) képletű ranitidin hidrokloridja használatos. Az (I) képletű ranitidin hidrokloridjának előállítására az irodalom az alábbi eljárásokat ismerteti a) A 2734070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 75. oldalán található 32. példa szerint az (I) képletű vegyület hidrokloridját úgy állítják elő, hogy az (I) képletű bázist sósavas etánolban oldják, majd ebből az oldatból a hidrokloridot etil-acetáttal kicsapják. A hidroklorid hozama a bevitt bázisra számítva 89,6%. b) A 890574' számú belga szabadalmi leírás 8. oldalán található 1. példa szerint az (I) képletű vegyület hidrokloridját úgy készítik, hogy az (1) képletű bázis vizes-izopropanolos oldatához tömény sósavat adnak, majd további mennyiségű izopropanol hozzáadására kiválik a hidroklorid. A hozam a bevitt bázisra számítva 93,9%. Mindkét eljárás kiinduló anyaga tehát az (I) képletű bázis. Ez azt jelenti, hogy a technika jelenlegi állása szerint az (1) képletű vegyület hidrokloridjának képzéséhez először megfelelő minőségű (I) képletű bázist kell előállítani. E bázis előállítására a már fentebb is idézett 2734U/U számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 68. oldalán található 24. példa szerint úgy járnak el, hogy előbb a (11) képletű 2 - [(2 - amino - etil) - tio - metil] - 5 - (dimetil - amino - metil) - furánt a (III) képletű 1,1 - bisz(metil - tio) - 2 - nitro - etilénnel acetonitriles oldatban 14 órán át forrás hőmérsékleten reagáltatják, majd az oldószer eltávolítása után kapott nyers lepárlási maradékot ugyancsak forráshőmérsékleten metanolos metil-aminnal hozzák kölcsönhatásba. (A továbbiakban ezt az eljárást irodalmi „A” eljárásnak nevezzük.) A hozam a leírás szerint 79,9%. A leírás egyik lényeges hiánya, hogy a kétlépéses reakció első lépésének termékét nem jellemzi, másik hiánya, a végterméket illetően az idézett közrebocsátási irat 61. oldalán található 15. példára hivatkozik, amely a bázis kristályosításának pontos körülményeit nem ismerteti, holott ez az (I) képletű bázis hozamára és minőségére döntő jelentőségű. Megvizsgálva a 24. példa szerinti eljárást, megállapítottuk, hogy a példában leírt módon eljárva, első lépésben egy igen szennyezett, olajos konzisztenciájú, (IV) képlettel jellemezhető vegyület képződik, amelyből az (I) képletű bázis hidrokloridjának előállítására alkalmas tisztaságú (I) képletű bázis a példában leírt módon nem állítható elő. (Kísérleteink szerint a fenti példában leírt módon előállított, nyers (IV) képletű termék csak nagy veszteséggel, időigényes és körülményes úton (például oszlopkromatográfiával) tisztítható, s tehető egységessé.) Továbbá megállapítottuk, hogy a 24. példában ismertetett módon eljárva még a tiszta (IV) képletű vegyületből sem lehetséges a fenti követeményeknek megfelelő minőségű (I) képletű bázist előállítani. Az (I) képletű bázis előállítására egy másik eljárást közöl a 194 849 sz. magyar szabadalmi leírás. Ennek értelmében úgy járnak el, hogy a (IX) képletű vegyületet valamilyen nehézfémsóval — például réz(I)-kloriddal vagy ezüst-nitráttal — protonmegkötő szer jelenlétében az (V) képletű 1 - metil- 3 - nitro - ketén - iminné alakítják, majd ez utóbbit a (II) képletű bázissal addfciós reakcióba hozva jutnak az (I) képletű bázishoz. A leírás szerint például meglehetősen alacsony (az 1. példa szerint 20%-os, a 2. példa szerint 58%-os hozammal kapják az (I) képletű bázist. [A nyers (I) képletű bázis tisztítását sem ismertetik.) Ezt az eljárást a következőkben irodalmi „B” eljárásnak nevezzük. A kapott termék azonosságát és minőségét illetően, egyrészt elemi analízis és NMR spektroszkópiai adatokat ismertetnek, másrészt a kapott terméket azonosnak állítják a 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 15. példája szerint előállított ranitidin bázissal, amely azonban vizsgálataink szerint nem alkalmas megfelelő tisztaságú ranitidin-hidroklorid előállítására. Mindezek alapján a találmány célja olyan eljárás biztosítása az (I) képletű bázis és hidrokloridjának előállítására, amelynek segítségével e vegyületek ipari méretben is jó hozammal és egyszerűen előállíthatok. Azt találtuk, hogy a fenti cél maradéktalanul elérhető, ha az (I) képletű bázis előállítása során a (VI) általános képletű 1 - {2 - [5 - (dimetil - amino - metil) - 2 - (furil - metil - tio) - etil]} - amino - 1 - (helyettesített - tio) - 2 - nitro - etilénből — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport egyszerű módon és kitűnő hozammal, in situ előállított (VII) képletű 1 - {2 - [5 - (dimetil - amino - metil) - 2 - (furil - metil - tio) - etil]) - 3 - nitro - ketén - imint hozzuk kölcsönhatásba metil-aminnal. E felismerésünk több okból sem volt előre várható. Az irodalomban mindössze az irodalmi „B” eljárással kapcsolatban idézett (V) képletű, egyszerű szerkezetű nitro-ketén-imin ismert, s ez is igen rövid idővel ezelőtt vált publikussá. Nem volt előre látható, hogy a lényegesen bonyolultabb szerkezetű, (VII) képletű nitro-ketén-imin rendkívül rövid idő (néhány perc) alatt képezhető egy (VI) általános képletű vegyületből anélkül, hogy közben akár a kiindulási (VI) általános képletű, akár a keletkezett (VII) képletű vegyület egyéb, a célzott reakcióban részt nem vevő molckularésze változást szenvedne; ugyanígy az sem volt előre várható, hogy az összetett szerkezetű (VII) képletű nitro-ketén-imin metil-aminnal rendkívül rövid idő alatt addfciós reakcióba lép, s e kölcsönhatás — megfigyelésünk szerint szinte mcllékreakció nélkül — igen nagy tisztaságú (I) képletű bázist eredményez. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 1 - |2 - /5 - (dimetil - amino - metil) - 2 - (furil - metil - tio) - etil/) - amino - 1 - (metil - amino) - 2 - nitro - etilén és hidrokloridja előállítására, amely abban áll, hogy egy (VI) általános képletű 1 - (2 - /5 - (dimetil - amino - metil) - 2 - (furil - metil - tio) - etil/j - amino -1 - (helyettesített - tio) - 2 - nitro - etilént — ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
