196977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-piperazin-karboxamid származékok előállítására
3 196977 4 képletében Z jelentése kénatom és a többi szubsztituens, illetve csoport poláros, így például X jelentése a karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport. Az Rg és R, szubsztituensek vonatkozásában előnyösek az olyan vegyületek, amelyeknek képletében ezek a szubsztituensek hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek. Az R4 és Rs szubsztituensek vonatkozásában előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R, jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport vagy R4 és R5 a nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R4 és Rs együtt legfeljebb kilenc szénatomot tartalmaz. Ha R, és Rs a nitrogénatommal együtt további heteroatomot (nitrogénatomot vagy oxigénatomot) tartalmazó gyűrűt alkot, előnyös a hattagtí gyűrű és előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében a további heteroatom oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületek — a képletben X, Z, Y, Rt, R2, R3, Rj, Rj, R^, R7 és Rg jelentése a már megadott — bázísos jellegűek, így átalakfthatók gyógyászati szempontból hatásos, nem-toxikus savaddfciós sóikká a megfelelő savval, például szervetlen savval, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy szerves savval, így ecetsavval, propánsavval, glikolsawal, tejsavval, malonsawal, borostyánkősavval, fumársawal, borkősavval, citromsavval vagy pamoesawal való kezeléssel. A só lúggal való kezeléssel a szabad bázissá alakítható. A találmány szerinti vegyületek a következő eljárásokkal állíthatók elő: Az (la), (lb), (Ib’), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek előállíthatok az 1. és 2. eljárással. Az (la), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek előállíthatok a 3. eljárással. Az (la), (lb), (Ib’), (Ic), (ld) és (le) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R* és Rj jelentése hidrogénatom, előállíthatok a 4. eljárással. Az (la) általános képletű vegyületek előállíthatók az 5. eljárással. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatok a 6. eljárással. Az (Ib’) általános képletű vegyületek előállíthatók a 7. eljárással. Az (Ic) és (le) általános képletű vegyületek előállíthatok a 8. eljárással. Az (Ib’), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek előállíthatok a 9. eljárással. A találmány szerinti vegyületek intermedierjei előállíthatók a 10., 11., 12., 13., 14. és 15. eljárással. 1. eljárás Az (la), (Ib), (Ib’), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, ha a (II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, X, R2 és R3 jelentése a már megadott — (III) általános képletű izocianáttal, (IV) általános képletű izocianáttal, (V) általános képletű karbamoil-kloriddal vagy (VI) általános képletű vegyülettcl — a képletekben R, és Rj jelentése a már megadott és RA jelentése fenilcsoport, vagy ha a nitrogénatomon lévő szubsztituensek mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor jelentése előnyösen (elektronegatív szubsztituenssel, különösen p-nitro-csoporttal) helyettesített fenilcsoport — reagáltatjuk. A reakciókat ismert eljárások szerint folytathatjuk le. így előnyösen szerves oldószerben, például dietil-éterben, kloroformban vagy toluolban dolgozunk. A reakcióhőmérséklet széles tartományon belül változhat, dolgozhatunk mintegy ü—110 *C hőmérsékleten, de alkalmazhatunk ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékletet is. A reakciót lefolytathatjuk bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében 2. eljárás Az (la), (lb), (Ib’), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, ha a (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R„ X, R3 és R4 jelentése a már megadott — megfelelő HNR,Rj általános képletű nminnal — a képletben R, és Rj jelentése a már megadott — reagáltatjuk [a) reakcióvázlat]. A reakciót az amin nagy feleslegében, mint oldószerben folytatjuk le, vagy az amint kis feleslegben, megfelelő társoldószerrel, így kis szénatomszámű alkanollal (például metanollal, etanollal, propanollal vagy butanollal) vagy aromás szénhidrogénnel (például benzollal, toluoilal vagy xilollal) kombi nálva alkalmazzuk. A reakció elősegítésére melegítést alkalmazunk. Erre akkor van szükség, ha kevésbé reakcióképes amint használunk. 3. eljárás Az (la), (Ic), (Id), (le) és (If) általános képletű vegyülcteket úgy állíthatjuk elő, ha a megfelelő (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben R, és X jelentése a már megadott és W jelentése megfelelő lehasadó csoport, így halogénatom, alkil- vagy aril-szulfonát-csoport — a (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben R2, R3, Z és Y jelentése a már megadott — reagáltatjuk [b) reakció vázlat], A reakciót ismert N-alkilezési eljárások szerint folytai hatjuk le. A reakciót előnyösen inert oldószerben, így kis szénatomszámű alkanolban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban) vagy aromás szénhidrogénben (például benzolban, toluolban vagy xilolban) végezzük. A reakció során felszabaduló sav semlegesítése céljából hasznos lehet, ha megfelelő bázist, így amint (például trictil-amint) vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonálot vagy -hidrogén-karbonátot adagolunk. A reakcióban promotorként kis meny-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 3
