196977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-piperazin-karboxamid származékok előállítására
17 196 977 18 ért tekintélyes haladás — a neuroleptikus hatású anyagok hírhedtté váltak azon káros mozgási mellékhatások miatt, amelyek alkalmazásukat kísérik. Ellentétben az ismert neuroleptikumokkal, az (1) képletű vegyületek nem gátolják a d-amfetaminnal kiváltott sztereotípiákat, és nem okoznak sem mozgáskárosodást, sem katalepsziát; másrészt antagonizálják a d-amfetaminnal előidézett, túlzott helyváltoztatási tevékenységet (lokomotoros hiperaktivitást). Az állatok kémlelődő viselkedését, továbbá a kondicionált elkerülés! választ — amely az egyik leggyakrabban alkalmazott szűrővizsgálat pszichózis elleni hatóanyagok kutatása során — fékezik —, és ebben minőségileg hasonlítanak a klasszikus neuroleptikus hatású anyagokhoz. Az (I) képletű vegyületek hatásos agresszió elleni szerek. A klinikai gyakorlatban alkalmazott neuroleptikumokhoz, depresszió elleni szerekhez és szorongást oldó szerekhez hasonlóan gátolják az elkülönített hím egerek között fellépő agresszió kifejlődését. A jelenleg terápiásán alkalmazott, depreszszió elleni szerekhez hasonlóan — amint kimutattuk — a találmány szerinti vegyületek a patkányok egérpusztító (muricid) viselkedését is antagonizálják. Ez a vizsgálati modell igen jól bevált klinikailag hatásos depresszió elleni vegyületek kiszűrése során. Az (I) képletű vegyületek a vonaglási teszt során is hatásosak. A vonaglási teszt („writhing test”) a fájdalomérzés klasszikus vizsgálati módszere, amelynek segítségével számos klasszikus fájdalomcsillapító szer fájdalom elleni hatásait kimutatták. Nyilvánvaló, hogy ha e vizsgálat segítségével új vegyületek szűrővizsgálatában hatás figyelhető meg, akkor az adott vegyületek mint potenciális fájdalomcsillapító szerek fokozott figyelmet érdemelnek. A vonaglási teszt alkalmazása során — a morfinhoz hasonlóan, amely egyike az embereken leggyakrabban alkalmazott fájdalomcsillapítóknak — a találmány szerinti vegyületek igen kifejezett fájdalom elleni hatásokat mutatnak. Igen lényeges hogy a találmány szerinti vegyületek — a morfinnal ellentétben — fizikai dependenciát (megszokást, a csillapítószertől való függést) nem idéznek elő. Az (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból hatásos savaddíciós sóik elmebetegségek és fájdalom kezelésére való alkalmasságát világosan mutatják az alábbi vizsgálatok során kapott eredmények. 1. vizsgálat: az elkülönítéssel előidézett agresszív viselkedés vizsgálata Hosszasan elkülönített hím egereken agresszív viselkedés figyelhető meg minden másik egérrel szemben, páros elhelyezés esetén [Yen, C, Y. és munkatársai: Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179 (1959); Valzelli, L.: Adv. Pharmacol. 5, 79 (1967)]. A klinikai alkalmazásban lévő összes neuroleptikumok és depresszió elleni szerek gátolják e vizsgálat során az agresszív viselkedést, jóllehet hatékonyságuk különböző lehet. A szorongást okló (anxiolitikus) hatóanyagok — például a diazepam — szintén hatásosak az agresszív viselkedés ilyen formájával szemben. E vizsgálat a klinikai alkalmazás szempontjából trankvilláns (csillapító) és szorongást oldó, másrészt agresszió elleni sajátságokra utal [Duncan, R. L. és munkatársai: J. Med. Chem. 13, 1 (1970], Az agressziónak e típusa azért érdemel figyelmet, mert ismeretes hogy ennek az indulati viselkedésnek a kiinduló pontja az agyvelő limbikus területe [MacLean, P. D.: Psychosom. Med. 11, 338 (1949)]. NMR1 hím egereket (testsúlyuk 20—22 g) makraion ketrecekben három hétig elkülönítve tartottunk; az állatok táplálékot és ivóvizet tetszés szerint fogyaszthattak. A ketrecek közé kartonlapokat helyeztünk a vizuális érintkezés meggátlására. Az agresszivitás vizsgálata céljából az egereket páronként semleges területen, azaz egy 14 cm magas és 14 cm átmérőjű tartályban helyeztük el. Egy állatpárt akkor tekintettünk agresszívnek, ha mindkét állat öt percen belül a küzdési készség nyilvánvaló jeleit mutatta. Ezt a küzdelmet a harapás és hangadás jellemezte. Amint megfigyeltük a küzdelmet, az egereket elkülönítettük és eredeti ketrecükbe visszahelyeztük (minden második egeret megjelöltünk). 1 la két egér közül csak az egyik mutatott agresszív viselkedést, akkor az agresszív egeret egy másikkal párosítottuk, hogy így egy megfelelően agresszív párt kapjunk. Az agresszív viselkedést nem mutató állatokat a vizsgálatból kizártuk. A páronként elhelyezett agresszív egerek gyakorisága 50—100%, az évszaktól függően. A vizsgálati (vizsgálandó) anyagot szubkután úton 0,2—0,4 ml/ 20 g adagban adtuk. A befecskendezés után fél órával az egereket páronként helyeztük el, és 5 perces időtartammal vizsgáltuk. Az EDJ0 érték (mg/kg) az az adag, amely a hatóanyag adagolása után fél órával az állatpárok 50%-ának agresszív viselkedését meggátolja. 2. vizsgálat: a kondicionált elkerülési válasz (conditioned avoidance response) vizsgálata A vizsgálati vegyületeknek kondencionált elkerülési válaszra kifejtett hatását rekeszes beosztású boxban végeztük (gyártója: Ugo Basile, Olaszország). A 150 g testsúlyú nőstény patkányokat arra szoktattuk, hogy az elektromos áramütést (nem kondicionált inger) elkerüljék úgy, hogy az egyik rekeszből egy másik rekeszbe meneküljenek, ha egy 15 W fényerősségű lámpát (kondicionált ingert) bekapcsoltunk. Ha az állatok a kondicionált ingerre válaszoltak, akkor úgy tekintettük, hogy kondicionált választ váltottunk ki. Kísérleteink során olyan patkányokat alkalmaztunk, amelyek több mint 80% gyakorisággal állandó kondicionált választ adtak egy három hetes szoktatás! program elvégzése után. Hat patkányból álló csoportoknak szubkután úton a vizsgálati vegyületek különböző adagjait adtuk. Adagolás után másfél órával minden egyes patkányt a kísérleti boxban helyeztünk el, és a kondicionált ingerrel szemben kifejtett hatást kiértékeltük. Az ED30 érték azt az adagot jelenti, amely az állatok 50%-ában meggátolja a kondicionált ingerre adott választ. A kondicionált válaszokat szabályozó mechanizmusok nagyon összetettek: kifejlő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
