196977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-piperazin-karboxamid származékok előállítására
15 196977 16 Az intermedierek spektroszkópiai adatai: l-etoxi-karbonil-4-[(p-fluoro-fenil)-butiI]-piperazin-hidroklorid (9. példa) CDClj 7,3-6,8 m 4H 4,4-2,5 in 1411 2,3-1,5 m 4M 1,3 t 3H l-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-piperazin (10. példa) CDCl, 7,3-6,8 m 4H 3,0-2,8 m 4M 2,6-2,2 m 8H 1,8-1,4 m 4H 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-l-[karbo-(p-nitro-fenoxi)]-piperazin (11. példa) CDCf, 8,3-8,1 d 2H 7,4-6,8 m 611 3,8-3,5 m 411 2,8-2,3 m 8H 1,8-1,4 m 4H 4-[4-(p-fluor-fenil)-4-pentenil]-piperazine (12. példa) CDCI3 7,4-7,2 dd 211 7,1-6,9 t 2H 5,2-5,0 d (széles) 2H 3,0-2,8 m 4H 2,6-2,2 m 8H 1,8-1,6 m 2H C H N Farmakológiai sajátságok Az (I) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból hatásos savaddfciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Alkalmasak emberi elmebetegségek és/vagy agresszív viselkedésformák kezelésére, továbbá állatok — így a ló, sertés és szarvasmarha — agresszív viselkedésének kezelésére. Ezen túlmenően a fájdalmat enyhítik, tehát fájdalomcsillapításra alkalmazhatók. Autonóm idegrendszeri mellékhatásaik nincsenek, vagy igen csekélyek, ugyanígy csekély a szívre gyakorolt toxikus hatásuk is. Általános toxieitásuk szintén igen csekély. Az (1) általános képletű vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatása terápiásán kiaknázható. Hatásmódjuk a klinikai gyakorlatban alkalmazott neuroleptikus, depresszió elleni és szorongást oldó (anxiolitikus) készítmények hatásmódjától eltér. A pszichózisok farmakoterápiájának súlyos hátrányát jelentik a fellépő káros mellékhatások, különösen a (hosszú időtartamú) neuroleptikus kezelés által előidézett, irreverzíbilis kései mozgászavarok (tardiv dyskinesiák). Ezért sürgősen szükségessé vált a jelenleg pszichiátriai gyógyászatban alkalmazott hatóanyagok alternatíváinak kutatása. Szükség van továbbá tökéletesebb depresszió elleni szerekre, amelyek mellékhatása kevesebb és kevésbé súlyos, különös tekintettel a kardiotoxikus (szívre toxikus) mellékhatásokra. A jelenleg ismert, de- 65 presszió elleni szerek terápiás hatásossága messze áll az ideálistól: ez azt jelenti, hogy a legtöbb esetben az elektromos sokkal (elektrokonvulzív úton) végzett kezelés hatékonyabb, mint bármely jelenleg alkalmazásban lévő depresszió elleni szer. A technika jelenlegi állása szerint ismert (A) és (B) képletű vegyületek kel ellentétben — amelyek a d-amfelaminnal előidézett sztereotip viselkedést körülbelül azonos dózisszinten csökkentik, mint amilyen dózisszinteken más neurofarmakológiai hatásokat mutatnak — teljesen meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a d-amfclaminnal kiváltott sztereotípiát nem csökkentik. A d-amfetaminnal előidézett sztereotípia gátlása csaknem minden olyan hatóanyagnak a jellegzetes hatása, amely a központi idegrendszerben lévő dopamin-receptorokat bénítja, és ezt a sajátságot általánosan alkalmazzák az emberen potenciálisan alkalmazható antipszichotikus (elmezavarok elleni) hatás előjelzésére. Az a vélemény azonban, hogy a viselkedésnek ez a megváltozása az agyvelő „csíkos test” (corpus striatum) területén lejátszódó dopaminhatások károsodásán alapszik. A neuroleptikumok extrapiramidális mellékhatásairól kimutatták, hogy ezek az agyvelő stríatális területén végbemenő dopamin-ingeniletátviteli zavaraival kapcsolatosak. Ez arra utal, hogy ez a viselkedési modell valószínűleg alkalmasabb egy új vegyület lehetséges mellékhatásainak, mint antipszichotikus hatásainak az előjelzésére. Ebből a szempontból — bár örvendetes a szkizofrénia kezelésében el-12
