196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
69 196974 70 N\2-(4-[2-Metilamino-etoxi)-fenil]l-metil-etil\-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin A cím szerinti vegyületet a 83. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolint borán - dimetil - szulfid - komplexszel reagáltatva és ezt követően a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 8:2 arányt! keverékével mint eluenssel tisztítva. Kitermelés: 26%. Elemi összetétel: számított: C 55,93, H6,10, N 9,78%; talált: C 56,08, H6,21, N 9,65%. 'H-MMR-spektrum (CDCI3/CD3OD): 6 = 7,63 ppm (s, 1H), 7,59 ppm (s, 1H). Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke. 90. példa 91. példa N42-[4-(6-Hidroxi-hexoxi)-fenilJ-l-metil-etil\-2-(2-trífluor-metil-tiazol-4-il)~ etánamin A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánaminból 1 - [4 - (6 - hidroxi - hexoxi) - fenil] - propán - 1 - ónból kiindulva a terméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 9,5.0,5 arányú keverékével mint eluenssel tisztítva. Kitermelés: 17,4%. Elemi összetétel: számított: C 56,49, H 6,55, N 6,27, S 7,18%; talált: C 56,32, H 6,47, N 6,34, S 7,28%. 'H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): ö - 7,59 ppm (s, 1H), 7,55 ppm (s, 1H). Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 1:1 arányú keveréke. 92. példa N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fcnil)-l-metil-etil)-2-(2-trifluormetil-5-metil-tiazol-4-il)morfolin A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 4,2 g (0,0146 mól) 2 - trifluormetil - 5 - metil - 4 - brómacetil - tiazolt 8 g (0,03 mól) N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilaminnal metilén - dikloridban reagáltatva, a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverve és 2 órán át visszafolyatással forralva. A terméket 28 ml trifluc. ecetsavban 2,4 g (0,02 mól) trictil-szilánnal redukáljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon toluol/etilacetát 7:3 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 1,7 g (28%). Elemi összetétel: számított: C 55,01, H 5,49, N 6,10, S 6,99%; talált: C 55,20, H 5,60, N 6,30, S 7,20%. 'H-MMR-spektrum (CDCI3/CD3OD): 6 = 4,775 ppm (t, 1H), 4,810 ppm (t, 1H). Az 'H-MMR-spcktrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 3:2 arányú keveréke. 93. példa N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l-metil-etil]-2-(2-acetamino-tiazol-4-il)morfolin A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 2,23 g (0,0085 mól) 2 - acetilamino - 4 - brómacetil - tiazolt 2,26 g (0,0085 mol) N - (2 - hidroxi - etil) - 2 - (4 - mctoxikarbonil - mcloxi - fenil) - 1 - metil - etilaminnal és 0,86 g (0,0085 mól) trietil-aminnal 30 ml metilén-diklorid és 30 ml metanol keverékében 20 órán át szobahőmérsékleten reagáltatva. A terméket 9 ml trifluor-ecetsavban 1,48 g (0,0128 mól) trietil-szilánnaí redukáljuk. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon etilacetát/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 1 g (27%). Olvadáspont: 65—70 °C. Elemi összetétel: számított: C 58,18, H 6,27, N 6,69, S 7,33%; talált: C 57,90, H 6,40, N 9,49, S 7,48%. ‘H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): 6 = 6,875 ppm (d, 1H), 6,850 ppm (d, 1H). Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diasztereomereknek körülbelül 2:1 arányú keveréke. 94. példa N-f2-(4 -Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l - mctil-etil]-2-hidroxi-2-(2-nietil-oxazol-4-il)etdnam in -dil údroklorid A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 0,7 g (0,005 mól) 2 - hidroxi - 2 - (2 - metil - oxazol - 4 - il) - etánamin és 1,1 g (0,005 mo!) 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ont 40 ml vízmentes metanolban 0,3 g' (0,005 mól) ecetsavval és 0,32 g (0,005 mól) nátrium - ciano - bőr - hidriddel reagáltatva. A nyersterméket kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 9:1 arányú keverékével mint eluenssel tisztítjuk és a termék dihidro-kloridját éteres sósavval kicsapjuk. Kitermelés: 0,6 g (28). Olvadáspontja: 160 ”C-on zsugorodik, 168 °C- tól bomlik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 36
