196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

49

196 974

50

N-l2-(4-Etoxikarbonilmctoxi-fenil)-l-metil-ctil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin

48. példa

I

5 — 5,59 ppm (dd, — CH—O—CO—),

Az 'H-MMR-spektrum (400 Milz, CDCl,/

CDjOD) szerint a termék a diasztereomciok 50:50

arányú keveréke.

a) N - [2 - (4 - Hidroxi -fenil) - 1 - mctil - etil] - 2- (2- trifluormetil - iiazol - 4 - il) - morfolin

A cím szerinti vegyületet a 32. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolból és N - [2 - (4 - hidroxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2- hidroxi - etilaminból kiindulva, a bázist kovasavgél-oszlopon kloroform/etilacetát 3:1 arányú keverékével, mint eluensscl tisztítva.

Kitermelés: 29%.

Elemi összetétel:

számított: C 54,83, H5,14, N7,52%;

talált: C 53,83, H 5,07, N 6,93%.

Az 'I-I-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék a diaszlercomcrek 50:50 arányú keveréke.

b) N - [2 - (4 - Eloxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin

280 mg (0,75 mmol) N - [2 - (4 - hidroxi - fenil)- 1 - metil - etil] - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolint 101 mg (0,82 mmol) klórecetsav - etilészterrel és 113 mg (0,82 mmol) kálium-karbonáttal 2 ml vízmentes acetonban 6 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután a reakcióelegyet leszívatjuk, a maradékot acetonnal kétszer mossuk és a szűrletet bepároljuk. A nyers bázist kovasavgéloszlopon kloroform/metanol 20:1 arányú keverékével eluálva tisztítjuk.

Kitermelés: 50%.

Elemi összetétel:

számított C 55,01, H 5,50,

N 6,11, S 6,99%;

talált: C 55,48, H 5,62,

N 5,85, S 6,62%.

49. példa

N-[2-(4-Mctoxikarbonilmetoxi-fenil)-l -mctil-ctil]-2-(2-izopropil-liazol-4-il)-morfolin-6-on-hidroklorid

0,50 g (1,27 mmol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - izopropil - tiazol - 4 - il) - etilamint 5 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz egymás után 0,194 g (1,27 mmol) brómecetsav-mctil-észtert, 0,175 g (1,27 mmol) kálcium-karbonátot és egy kis kristály kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 20 °C-on keverjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk és a savmaradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen toluol/accton (4:1) eluenssel tisztítjuk.

Kitermelés: 0,20 g (36%), viszkózus olaj.

5 — 5,62 ppm (dd, —CH—O—CO).

A bázist éteres sósavval kezeljük és 20 °C-on (0,1 mbar) szárítjuk, így habszerű hidrokloridot kapunk.

Olvadásponttartomány: 40—50 °C.

Elemi összetétel:

számított (xl,2 HC1)C 54,44, H 6,27, Cl 8,77%; talált: C 54,70, H 6,57, Cl 8,48%.

50. példa

20

25

30

35

40

45

50

55

N-[2-(4-Metoxikarbon ilm etoxi-fenil)-l-metil-etil]-2-(2-izopropil-tiazol-4-il)-morfolin

a) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - izopropil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - on

3,10 g (7,89 mmol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - feni!) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - izopropil - tiazol - 4 - il) - etilamint és 1,10 ml (7,89 mmol) trietil-amint 20 ml kloroformban feloldunk, és az oldathoz keverés közben 25 °C belső hőmérsékleten 0,60 ml (7,89 mmol) klór-acetilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át 20 ”C-on állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk. Az oldathoz 0,888 g (15,78 mmol) 55%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk, ekkor rövid ideig habzás figyelhető meg. A reakcióelegyet 3 órán át 20 °C-ban keveijük, vákuumban bepároljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres oldatot szántjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot kovasavgélen (toluol/acélon 4: 1) tisztítjuk.

Kitermelés: 1,40 g (41%).

Olvadáspontja: 60—70 °C.

Elemi összetétel:

számított:

talált:

C

N

C

N

61,10,

6,48,

61,20,

6,77,

H 6,53,

S 7,41%; H 6,57,

S 7,58%.

Az 'H-MMR-spektrum (400 MHz, CDC13) szerint a termék a diasztereomerek 50:50 arányú keveréke.

I

5 = 4,72 ppm (dd, -CH-0-),

I

6 — 4,85 ppm (dd, — CH—O—).

b) N - [2 - (4 - Metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - izopropil - tiazol - 4 - il) - 60 morfolin

0,425 ml (4,56 mmol) foszfor-triklorid-oxidhoz 0,200 g (0,462 mmol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - (2 - izoprog5 pil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - ont adunk. A

26