196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 196974 36 háljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon etil-acetát/me- ■ tanol (9:1) eluenssel tisztítjuk. Kitermelés: 0,76 g (81%). Olvadáspontja: 148 “C. Elemi összetétel: számított: C 58,43, 116,63, N 12,02%; talált: C 58,62, H 6,69, N 12,0 %. Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 25:75 arányit diasztereomer-keve- i rék. 15. példa N-[2-(4-Metilaminokarbonilmetoxi-fenil)- 1 -metil-etil]-2-hidroxi-2- (2-trifluormetil-tiazol-4-il)-etánamin A cím szerinti vegyiiletet a 3. példa szerint állítjuk elő, 2 - trifluormetil - 4 - brómacetil - tiazolt és 2 - (4 - metilaminokarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etilamint reagáltatva, majd a terméket redukálva és a bázist kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol (9:1) eluenssel tisztítva. Kitermelés: 10%. Elemi összetétel: számított: C 51,79, H5,31, N 10,17%; talált: C 51,79, H 5,55, N 10,91%. 1 H-MMR-spektrum (CDCL, / CD3 OD): ö = 7,575 ppm (s, 1H), 7,595 ppm (s, 1H). Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék. 16. példa N-[2-(4-Karboxi-fenil)-l-metil-etilJ-2-hidroxi-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)etdnamin A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonil - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint 1 n nátrium-hidroxiddal kezelve. A reakcióclegyct sósavval semlegesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetát/etanol 6:1 arányú keverékével kezeljük. Az extraktumot szárazra pároljuk és 5 ml vízzel eldörzsöljük. A vizet dekantáljuk, a maradékot metanollal felvesszük, szárazra pároljuk, éterrel eldörzsöljük és leszívatjuk. Kitermelés: 52%. Olvadáspontja: 107—109 °C. Elemi összetétel: számított: C 51,33, H 4,58, N7,48%; talált: C 51,41, H 4,74, N 7,42%. Az ’H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 60:40 arányú diasztereomer-keverék. N-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)- 1-metil-etil]-2-(2-trifluormetil-tiazol-4-il)morfolin A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerint állítjuk elő, 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolinból és 1 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - propán - 2 - ónból kiindulva, a bázist kovasavgéloszlopon toluol/etil-acetát (8:2) eluenssel tisztítva. Kitermelés: 54%. Elemi összetétel: számított: C 54,04, H 5,22, N 6,30%; talált: C 54,28, H 5,24, N 6,46%. 'H-MMR-spektrum (CDC13): 6 — 7,610 ppm (s, 1H), 7,575 ppm (s, 1H). Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék. 17. példa 18. példa 3-[2-(4-Metoxikarbonilmetoxi-fenil)-l-mctil-etil]-5-(2-trifluormetil-tiazol-4-H)-2-oxazolidin-karbonsav-metil-észter 0,52 g (0,0012 mol) N - [2 - (4 - metoxikarbonilmetoxi - fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamint és 0,211 g (0,0024 mól) metil-glioxilátot 25 ml toluolban 10 percig 100 °C-on melegítünk, majd a reakcióelegyet 1 órán át vízleválasztón forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 50 ml etil-acetátot adunk hozzá és 30 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopon (Labor-Fertigsäule, Grösse B, Merck cég) toluol/etilacetát (20:1,5) eluenssel tisztítjuk. „A ” frakció (A és B diasztereomerpár). Kitermelés: 90 mg (15,4%). ‘H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): 6 - 5,10 ppm (s, 1H), 5,24 ppm (s, 1H). Az ‘H-MMR-spektrum (400 MHz) szerint a termék körülbelül 50:50 diasztereomer-keverék. „B"frakció(C és D diasztereomerpár). Kitermelés: 110 mg (18,8%). ‘H-MMR-spektrum (CDCl3/CD3OD): Ö = 4,97 ppm (s, 1H), 5,21 ppm (s, 1H). Az 'H-MMR-spektrum (400 MHZ) szerint a tennék körülbelül 50:50 arányú diasztereomer-keverék. 19. példa 3-[2-(4-Metoxikarbonil-fenil)l-metil-etilJ-5-(2-tnfluormetil-tiazol-4-il)- 2-oxazolidin-karbonsa v-metil-észter A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, N - [2 - (4 - metoxikarbonil-fenil) - 1 - metil - etil] - 2 - hidroxi - 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - etánamin és metil-glioxilát reakciójával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
