196974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolok és oxazolok előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196 974 24 2-Hidroxi-2-(2-propil-tiazol-4-il)etdnamin A cím szerinti vegyületet a „P” példa szerint állítjuk elő, 4 - (a - ciano - a - hidroxi - metil) - 2 - propil - tiazol (op. 68—70 CC) nátrium - bőr - hídriddel, tetrahidrofurán/trifluorecetsav keverékben végzett redukálásával. A reakcióelegy feldolgozását ügy végezzük, hogy azt hűtés közben vízzel elegyítjük, a képződött csapadék oldódásáig keverjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és 30 percig 20 “C-on és 60 percig 100 'C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és eldobjuk. A savas, vizes fázist etilacetáttal még egyszer extraháljuk és az extraktumot eldobjuk. Az elegyet jeges hűtés közben 6n nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, kloroformmal többször extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a bepárlási maradékot vákuumban éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 75%. Olvadáspontja: 73—75 °C. „L” példa „M” példa 2-Hidroxi-2-(2-izopropil-tiazol- 4-il)-etdnamin A cím szerinti terméket az „L” példa szerint állítjuk elő, 4 - (a - ciano - a - hidroxi - metil) - 2 - izopropil - tiazol (op.: 56—58 °C) nátrium - bor - hidriddel tetrahidrofurán/trífluor-ecetsav keverékben végzett redukálásával. Kitermelés: 72%. Olvadáspontja: 82—85 °C. „A” példa 2-Hidroxi-2-(2-trifluormeül-tiazol-4-il)-eűlamin 9 g (0,033 mól) 2 - trifluormetil - 4 - brómaceti! - tiazol 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 10 °C-on, keverés és hűtés közben 4,6 g (0,033 mól) urotropint adunk. Néhány másodperc múlva sűrű kristálykása válik ki, ezt 0—3 °C-ra lehűtjük, 20 perc múlva a csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. A terméket 40 'C-on szárítjuk, így színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 11,1 g (81,3%). Olvadáspontja: 134—137 °C. Ezt az urotropinsót 330 ml etanolban feloldjuk és 600 ml vízben oldott 70 ml tömény sósavval 2 órán át forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 300 ml metanolban feloldjuk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és egymás után 2,4 g nátrium - hidrogén - karbonátot és kis részletekben 4,2 g nátrium - bor - hidridet adunk hozzá. Az elegyhez két óra múlva 30 ml 30%-os nátrium-hidroxidot adunk és még 20 percig keveijük. A reakciókeveréket 200 ml vízzel hígítjuk, metilén-dikloriddal többször kirázzuk, a szervei fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon metanol-elucnsscl tisztítjuk. Kitermelés: 2,9 g (51%). 'H-MMR-spektrum (CDCl,/CD3OD): ő = 7,675 ppm (s, 111). „O" példa 2-(2-Trifliiormctil-tiazul-4-il)-nwrfolin 0,9 g (0,036 mól) 2 - (2 - trifluormetil - tiazol - 4 - il) - morfolin - 5 - ont 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz 3 'C-on 1,35 g (0,036 mól) nátrium - bór - hidridet adunk, majd 5—8 'C-on lassan, erélyes keverés mellett 20 ml tetrahidrofuránban oldott 2,43 g (0,036 mól) jégecetet csepegtetünk az elegyhez. Két óra múlva a hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket szárazra pároljuk, az így kapott maradékhoz 15 ml 20%-os sósavat adunk és 30 percig 90 'C-on tartjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, a terméket vízzel felvesszük és nátrium-kurbonát-oldaltal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal többször extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon etil-acetát/metanol 8:2 arányú keverékével eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,56 g (65%). 'H-MMR-spektrum (CDCL3/cd3OD): I Ö = 4,750 ppm (dd, —CH—O—). „P” példa 2-Hidroxi-2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etánamin 11,4 g (0,3 mól) nátrium-bór-hidridet 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk és jeges hűtés mellett 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 34,2 g (0,3 mól) trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. A reakciókeverékhez ezután részletekben 13 g (0,06 mól) 2 - fenil - 4 - formil - tiazol - ciánhidrint adunk és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékhoz elővigyázatosan 100 g jeget adunk, hígított sósavval megsavanyitjuk és 1 órán át gőzfürdőben melegítjük. A keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, ammóniaoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és kovasavgél-oszlopon metanollal eluálva tisztítjuk. Kitermelés: 10,2 g (77,3%). Olvadáspontja: 92—94 °C. Elemi összetétel: számított: C 59,97, H 5,49, N 12,71%; talált: C 60,15, H 5,61, N 12,83%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
