196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196 972 12 előállításához hatásosan alkalmazható ilyen segédanyagok, például a víz, glukóz, laktóz, zselatin, mannit, keményftőpaszta, magnézium-triszilikát, gabonakeményítő, keratin, kolloid szilícium-dioxid, burgonyakeményítő, karbamid stb. Használhatunk továbbá segédanyagokként stabilizátorokat, töltőanyagokat, színezékeket és illatanyagokat. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak még konzerválószereket, s így a hatóanyag aktivitását megőrizhetjük. A készítményeknek a hatóanyagot elegendő mennyiségben kell tartalmazni ahhoz, hogy a szóban forgó betegség előrehaladása vagy az aktuális állapot ellen a kívánt terápiás hatást kifejtsék. Ha a gyógyszerkészítményeket embereknél alkalmazzuk, akkor ezeket célszerűen intravénás, intramuszkuláris vagy orális úton adjuk be. Minden egyes hatóanyag effektiv dózisa függ a kezelendő beteg korától és/vagy szimptómáitól. A gyógyszerkészítmények azonban általában körülbelül 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg vagy 1000 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózis formában és embereknek vagy állatoknak ezeket 0,1—100 mg/kg testtömeg napi dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi előkészítő példák és példák közelebbről szemléltetik. 1. Előkészítő példa 1. 20 g 2H - 3,1 - benzoxazin - 2,4(1H) - dión és 16,4 ml 3,4 - diklór - benzil - amin keverékét 200 ml benzolban 3 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az így kapott maradékot n-hexán és etil-acetát 1:2 arányú kcvekéréből átkristályosftjuk, így 30,5 g 2 - amino - N - (3,4 - diklór - benzil) - benzamidot kapunk. ÍR (nujol): 3450, 3350, 3300, 1620 cm'1. NMR (DMSO-d6, ö): 3,30 (2H, széles g), 4,30 (2H, d, J - 7 Hz), 6,00-7,70 (7H, m), 8,70 (1H, t, J - 7 Hz'). Az alábbi vegyületet lényegileg az 1-1. példa szerint állítjuk elő. 2. 2 - Amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - benzamid Op: 117-117,5 °C. IR (nujol): 3470, 3350, 3270, 1765, 1730, 1610, 1585, 1540 ciít1. MMR (DMSO-d6, ő): 4,40 (2H, d, J = 6H), 6,39 —2H, széles s), 6,4-6,8 (2H, m), 7,0-7,8 (5H, m), 8,70 (1H, t, J - 6 Hz). 2. Előkészítő példa 3,5 g 2 - amino - N - (3,4 - diklór - benzil) - benzamid és 4,74 g foszfor-pentaszulfid keverékét 56 ml dioxánban szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakciókeveréket vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és az így kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A terméket kloroformmal eluáljuk és izopropil-éterből átkristályosftjuk. így 1,56 g 2 - amino - N - (3,4 - diklór - benzil) - benzol - karbo - tioamidot kapunk. Olvadáspontja: 89—91 °G IR (nujol): 3370, 1605 cm-1. 3. Előkészítő példa 1. 3,97 g 3,4-diklór-amin és 3,5 ml trietil-amin 80 ml kloroformmal készített oldatához 0 *C-on keverés közben 20 ml kloroformban oldott 5 g 2-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakciókeveréket ezután egymás után hígított sósavval és vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, így 6,87 g N - (3,4 - diklór - benzil) - 2 - nitro - benzolszulfonamidot kapunk. IR (nujol): 3330, 1530, 1160 cm"1. MMR (DMSO-d6, ö): 4,23 (2H, d, J = 5 Hz), 7,15-8,03 (7H, ml, 8,67 (1H, t, J = 5 Hz). Az alábbi vegyületet lényegileg a 3-1. példa szerint állítjuk elő. 2. N - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 3 - metoxi - 2 - nitro - benzamid , ÍR (nujol): 3300, 1640, 1610 cm-'. NMR (DMSO-d6) ö): 3,95 (311, s), 4,39 (211, d, J - 6 Hz), 7,13—7,63 (6H, m), 9,22 (1H, t, J - 6 Hz). 4. Előkészítő példa 1. 4 g N - (3,4 - diklór - benzil) - 2 - nitro - benzolszulfonamid és 2 g vas keverékét 30 ml ecetsavban 45 percig 100 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük és a vasat kiszűrjük. A szűrletet hígított vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket etil-éterből átkristályosítva 3,40 g 2 - amino - N - (3,4 - diklór - benzil) - benzolszulfonamidot kapunk. ÍR (nujol): 3500, 3380, 3290, 1615 cm"1. MMR (DMSO-d6, ö): 3,99 (2H, s), 5,88 (2H, széles s), 6,44-7,54 (7H, m), 8,12 (1H, széles s). Az alábbi vegyületet lényegileg a 4-1. példa szerint állítjuk elő. 2. 2 - Amino - N - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 3 - metoxi - benzamid IR (nujol): 3500, 3380, 3300, 1630,1600 cm"1. MMR (DMSO-dfi, ö): 3,82 (3H, s), 4,43 (2H, d, J - 6 Hz), 6,12 (2H, széles s), 6,52—7,57 (6H, m), 8,72 (1H, t, J - 6 Hz). 5. Előkészítő példa 1. 0,295 g 2 - amino - N - (3,4 - diklór - benzil) - benzamid és 0,18 g N,N’ - karbonil - diimidazol keverékét 3 ml benzolban 15 percig visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket lehűtjük, a kivált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
