196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196 972 14 kristályokat kiszűrjük és etanollal mossuk. így 0,25 g 3 - (3,4 - diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolint kapunk. Olvadáspontja: 274—275 °C. IR (nujol): 1710, 1660 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 5,07 (2H, s), 7,10—8,07 (711, m), 11,50 (1H, széles s). Az alábbi vegyületeket lényegileg az 5-1. példa szerint állítjuk elő. 2. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin Olvadáspont: 251—252 °C. IR (nujol): 1720, 1660 cm-1. MMR (DMSO-ds, 6): 5,15 (2H, s), 8,70-8,0 (711, m) 11,50 (111, szétess). 3. 3 - (3,4 - Diklór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2 - oxo - 4 - tioxo - kinazolin Olvadáspont: 287—288 “C. ÍR (nujol): 1690, 1590 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 5,73 (2H, s), 7,13-8,50 (7H, m), 12,03 (1H, széles s). 4. 2 - (3,4 - Diklór - benzil) - 3,4 - dihidro - 3 - oxo - 2H - 1,2,4 - benzotiadiazin - 1,1 - dioxid IR (nujol): 1695, 1660 cm-1. MMR (DMSO-d6. 6): 5,00 (2H, s), 7,18-7,95 (7H, m), 11,53 (1H, széless). 5. 3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 - metoxi - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin IR (nujol): 1720, 1660 cm"1. 6. Előkészítő példa 1. 100 g 2-amino-benzamíd, 97,74 ml etil-brómacetát és 253,78 g kálium-karbonát keverékét 400 ml N,N-dimetil-formamidban 60 °C-on 4,5 órán át keverünk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 2 liter jeges vízbe öntjük és az így kapott kristályokat kiszűrjük. A terméket etanolból átkristályosítva tisztítjuk, így 123,93 g etil - N - (2 - karbamoi! - feni!) - amíno - aeetátot kapunk. Olvadáspont: 147—148 °C. ÍR (nujol): 3380, 3180, 1740, 1635, 1615 cm-', MMR (DMSO-d6, ö): 1,22 (311, t, J - 7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,14 (2H, q, J - 7 Hz), 6,48-6,68 (2H,m), 7,11-7,68 (4H,m). A következő vegyületeket lényegileg a 6-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - N - (2 - karbamoil - 5 - metoxi - fenil) - amino - acetát IR (nujol): 3420, 3390, 3320, 3240, 1725, 1655, 1625 cm-’. MMR (DMSO-d6, ö): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 3,73 (3H, s), 4,00 (2H, d, J - 5 Hz), 4,12 (2H, q, J - 7 Hz), 6,00 (1H, dd, J - 2, 8 Hz), 6,22 (1H, d, J - 2 Hz), 7,23 (2H, széles s), 7,57 (111, d, J - 8 Hz), 8,73 (1H, t, J-5 Hz). 3. Etil - N - (2 - karbamoil - 4 - metoxi - fenil) - amino - acetát. Olvadáspont: 108—110 ”C. ÍR (nujol): 3375, 3200, 1720, 1645, 1600, 1510 cm-1. MMR (DMSO-d6, ö): 1,20 (311, t, J - 7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,92-4,28 (4H, m), 6,53 (1H, d, J - 6 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2, 6 Hz), 7,23 (1H, d, J - 2 Hz), 7,98 (2H, m). 4. Etil - N - (2 - karbamoil - 5 - klór - fenil) - amino - acetát IR (nujol): 3420, 1730, 1670, 1645, 1610 cnT1. MMR (DMSO-d6, 6): 1,22 (3H, t, J - 7 Hz), 4,14 (2H, q, J =* 7 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9 Hz), 4,82 (1H, d, J = 9 Hz), 6,50-8,60 (6H, m). 5. Etil - N - (2 - karbamoil - 4 - klór - fenil) - amino - acetát Olvadáspontja: 139—140°C. IR (nujol): 3400, 3225, 1720, 1650, 1615 cm"1. MMR (DMSO-dft, ő): 1,28 (3H, 5, J ~ 7 Hz), 3,93 (2H. d, J - 6 Hz), 4,23 (2H, q, J - 7 Hz), 6,05 (2H, széles s), 6,47 (1H, d, J - 9 Hz), 7,24 (1H, dd, J - 2, 9 Hz), 7,40 (1H, d. J - 2 Hz), 8,17 (1H. t, J = 6Hz). 6. Etil - N - (2 - karbamoil - 3 - klór - fenil) - amino - acetát. IR (nujol): 3370, 3180, 1750, 1645, 1615 cm"1. 7. Etil - N - (2 - karbamoil - 3 - metoxi - fenil) - amino - acetát. Olvadáspontja: 138—140 °C. IR (nujol): 3425, 3310, 3180, 1735, 1630, 1605, 1590 cm-1. 7. Előkészítő példa 1. 54 g etil - N - (2 - karbamoil - fenil) - amino - acetát és 78,8 g N,N’ - karbonil - diimidazo! keverékét 130 "C-on 40 percig keverjük. Ezután a keveréket lehűtjük, a kapott kristályokat kiszűrjük és etanollal mossuk. így 54,96 g etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetátot kapunk. Olvadáspontja: 249—250 °C. ÍR (nujol): 3170, 3050, 1740, 1705, 1685, 1605 cm-1. MMR (DMSO-dj, ő): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 4,16 (2H, q, J - 7 Hz), 4,91 (2H, s), 7,13-8,10 (4H, m). A következő vegyületeket lényegileg a 7-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - metoxi -2.4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát. IR (nujol): 3150, 1730, 1710, 1695, 1610 otr!. MMR (DMSO-d6, ö): 1,22 (3H, t, J - 7 Hz), 3,87 (3H, s), 4,18 (2H, q, J - 7 Hz), 4,92 (2H, s), 6,77 (IH, dd, J - 2, 8 Hz), 6,93 (111, d, J - 2 Hz), 7,97 (1H, d, J - 8 Hz). 3. Etil - 2 - (1,2,3,4 - tetrahidro - 6 - metoxi -2.4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát Olvadáspontja: 260—261 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
