196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 196 972 34 19. 2 - [3 - (2 - Fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4- tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 217 “C. IR (nujol): 1765, 1705, 1645, 1605, 1480 cm-1. MMR (DMSO-d«, 6): 4,87 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,77—8,23 (7H, m). 20. 2 - [3 - (4 - Klór - 2 - fluor - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il]- ecetsav Olvadáspontja 215 ”C. IR (nujol): 1730, 1710, 1665, 1630, 1610, 1480 cm-1. MMR (DMSO-dÉ, 5): 4,88 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,12—8,22 (7H, m). 21. 2 - [3 - (4 - Brom - 3 - klór - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 233—234 °C. IR (nujol): 1695, 1680, 1600, 1470 cm"1. MMR (DMSO-d6, 5): 4,93 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,05-8,25 (7H, m). 22. 2 - [3 - (2,3 - Diktór - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 212 °C. IR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600, 1480 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 4,93 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,83—8,23 (7H, m). 23. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro - 3 - (4 - meti! - benzil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 223—224 °C. IR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1605, 1480 cm-1. MMR (DMSO-ds, Ő): 2,27 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,97-8,20 (8H, m). 24. 2 - [3 - (4 - Klór - 3 - metoxi - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il]- ecetsav Olvadáspontja 184 *C. IR (nujol): 1725, 1700, 1650, 1610 cm-'. MMR (DMSO-d6, 6): 3,81 (3H, s), 4,92 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,78-8,18 (7H, m). 25. 2 - [3 - (3 - Klór - 4 - metoxi - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 198 °C. ,.7 /> IR (nujol): 1740, 1695, 1640, 1605 cm“1. MMR (DMSO-d6, 6): 3,83 (3H, s), 4,90 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,99-8,15 (7H, m). 26. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) -1.2.3.4 - tetrahidro - 8 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 204—206 *C. IR (nujol): 1730, 1700, 1660, 1600 cnr1. MMR (DMSO-d6, 6): 3,83 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,13—7,80 (6H, m). 27. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro - 2,4 - dioxo - 3 - (2 - tienil - metil) - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 248-250 °C (bomlik). IR (nujol): 1725, 1700, 1655, 1605 cm-1. MMR (DMSO-d6, 6): 4,88 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,87-8,23 (7H, m), 12,67 (1H, széles s). 28. 2 - [1,2,3,4 - Tetrahidro - 3 - (2 - naftil - metil) - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecctsav Olvadáspontja 183—185 *C. MMR (DMSO-d6, ö): 4,92 (2H, s), 5,33 (2H, s), 7,23-8,23 (11H, m). 29. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) - 5 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 217—218 °C. IR (nujol): 1725, 1710, 1660, 1590 cm"1. 30. 2 - [3 - (4 - Bróm - 2 - fluor - benzil) -1,2,3,4 - tetrahidro - 5 - metoxi - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsav Olvadáspontja 253—255 °C. IR (nujol): 1735, 1700, 1640, 1600 cm-1. MMR (DMSO-4, 6): 3,83 (3H, s, 4,83 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,80-7,80 (6H, m). 4. példa 176 g etil - 2 - (7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidroxi -2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il) - acetát 3,5 liter N,N - dimetil - formamiddal készített oldatához 0 C-on 32,3 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevejjük. A reakciókeverékhez 20 °C alatt, 20 perc alatt 200 g 4 - bróm - 2 - fluor - benzil - bromid 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a keverékhez 15 °C alatt 62,2 ml 3 n vizes sósavat adunk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 3 liter etil-acetát és 3 liter víz keverékébe öntjük, is az így kapott keveréket 15 percig keverjük. A csapadékot kiszűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. Az oldatot sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároluk. A maradékot izopropil-éter hozzáadásával kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrjük és izopropil-éterrel mossuk. A nyers kristályokat és a csapadékot egyesítjük és etil-acetát (0,9 liter) és n-hexán (0,9 liter) keverékéből átkristályosítjuk. így 251 g etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin • 1 - il] - acetátot kapunk. IR (nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm"1. MMR (DMSO-d6, ö): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 4,17 (2H, q, J - 7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,13 (2H, s), 7,07-8,15 (6H, m). 5. példa 249 g etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinarolin - 1 - 11] - acetát és 795 ml 1 n vizes nátriumhidroxid keverékét 1,6 liter metanolban 30 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
