196972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinazolin származékok és hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 196 972 36 keverés közben visszafolyatással forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 5 liter forró vízben feloldjuk. A vizes oldatot 3 liter jéghideg 0,5 n sósavba öntjük. A csapadékot kiszűijük és 6 liter etanol és 3 liter víz keverékéből átkristályosítjuk, így 198 g 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 223—224 ”C. ÍR (nujol): 1720, 1700, 1660, 1600 cm-1. MMR (DMSO-d6, ö): 4,88 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,05-8,12 (6H, m). 6. példa 1. 500 mg 3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin, 218 mg etil - bróm - acetát és 360 m kálium-karbonát 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 30 °C-on 30 percig keveijük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot egymás után 0,5 n vizes sósavval és vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így kristályos maradékot kapunk, amit etil-acetát és n-hexán keverékéből átkristályosítunk. így 550 mg etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetátot kapunk. IR (nujol): 1740, 1720, 1680, 1610, 1580 cm-1. Az alábbi vegyületet lényegileg a 6-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - 2 - {7 - fluor - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát ÍR (nujol): 1730, 1710, 1680, 1600, 1570 cm“1. MMR (DMSO-d6, ő): 1,2 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,2 (2H, q, J - 7,0 Hz), 5,0 (2H, s), 5,1 (2H, s), 7,0 (1H, dd, J - 8, 8 Hz), 7,2 (1H, dd, J - 8, 8 Hz), 7,5-7,7 (311, m), 8,1 (111, dd, J - 6,8 Hz). 7. példa 1. 2,80 g 7 - bróm - 3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin 56 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 334 mg 60%-os ásványolajos nátríum-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakciókeverékhez ezután 0,85 ml etilbróm-acetátot csepegtetünk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, az így kapott maradékot vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot izopropiléterből átkristáíyosítjuk. 3,11 g etil - 2 - [7 - bróm - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetátot kapunk. Olvadáspontja 163—164 °C. IR (nujol): 1740, 1710, 1675, 1600, 1580, 1490 cm-1. MMR (DMSO-d,,, ö): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 4.16 (211, q, J - 7 Hz), 4,98 (211, s), 5,13 (211, s), 7,14 (1H, dd, J - 8, 8 Hz), 7,24 (1H, d, J - 8 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,83 (1H, s), 7,99 (1H, d, J - 8 Hz). A következő vegyületeket lényegileg a 7-1. példa szerint állítjuk elő. 2. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 8 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 83—85 °C. ÍR (nujol): 1735, 1710, 1660, 1595 MMR (DMSO-ds, 6): 1,25 (3H, t, J - 7 Hz), 4,25 (2H, q, J - 7 Hz), 5,25 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7.10- 8,33(611, m). 3. Etil - 2 - [7 - klór - 3 - (4 - klór - 3 - (trifluor - metil) - benzil] - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 133—134 °C. IR (nujol): 1730, 1700, 1650, 1600 cm"1. MMR (DMSO-d5, ö): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 4,20 (2H, q, J - 7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,23-8,20 (6H, m). 4. Etil - 2 - |3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) -1,2,3,4 - tetrahidro - 7 - jód - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 169—169,5 ‘C. IR (nujol): 1740, 1710, 1675, 1595, 1575, 1490 cm-1. MMR (DMSO-d«, ö): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 4.17 (2H, q, J - 7 Hz), 4,97 (2H, s), 5,12 (2H, s), 7,13 (1H, dd, J - 8, 8 Hz), 7,34 (1H, d, J - 8 Hz), 7,55 (1H, d, J ” 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,92 (lH.s) 5. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - fluor - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 144—145 *C. ÍR (nujol): 1700, 1660, 1600, 1370 cm"1. MMR (DMSO-d6, ö): 1,20 (3H, t, J - 7 Hz), 4.16 (2H, q, J - 7 Hz), 4,96 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7.10- 7,58 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J - 7,7 Hz). 6. Etil - 2 - [3 - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 7 - trifluor - metil - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 150—152 “C. IR (nujol): 1700, 1660, 1600, 1370, 1260 cm*1. 7. Etil - 2 - [7 - bróm - 3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolir - 1 - il] - acetát Olvadáspontja 183—184 °C. ÍR (nujol): 1735, 1710, 1670 cm"1. MMR (DMSO-d6, ö): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,96 (1H, t, J - 8 Hz), 7,51 (2H, t, J - 8 Hz), 7,64 (1H, d, J - 10 Hz), 7,82 (1H, s), 7,99 (1H, d, J - 8 Hz). 8. Etil - 2 - [3 - (2 - fluor - 4 - jód - benzil) - 7 - jód - 1,2,3,4 - tetrahidro - 2,4 - dioxo - kinazolin - 1 - il] - acetát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
