196971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazol származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196 971 14 I. A 4 - (p - fluor - benzil - oxi) - 2 - metil - benzimidazol port összekevertük a laktózzal és a térhálós poli(vinil-pirrolidon)-nal, és granuláltuk metil-cellulóz vizes oldattal és nátrium-karbonáttal. A nedves masszát szitán átnyomtuk, és a granulátumot szárítószekrényben szárítottuk. Szárítás után a granulátumot a magnézium-sztearáttal összekevertük. A száraz keverékből tablettázó készüléken tablettánként 20 mg hatóanyagot tartalmazd, 10000 darabból álló sarzsot készítettünk, a készülék bélyegzője 6 mm átmérőjű volt. II. Az izopropanol és metilén-klorid elegyben oldott cellulóz-acetátot és cetil-alkoholt az I. pont szerint készített tablettákra permeteztük Accela Cota márkájú, Manesty bevonó készüléken. A kész tabletta tömege egyenként 110 mg volt. 13. példa Intravénás alkalmazásra szolgáló oldat Milliliterenként 4 mg hatóanyagot tartalmazó, intravénás alkalmazásra szolgáló parenterális készítményt készítettünk a következő alkotórészekből: 4-(p-Klór-benzil-oxi)-2-metilbenzimidazol 4 g Poli(etilén-gJikol) 400, injekciózásra 400 g Dinátrium-hidrogén-foszfát a szükséges mennyiség Steril víz kiegészítés 1000 ml-re. A 4 - (p - klór - benzil - oxi) - 2 - metil - benzimidazoit feloldottunk a poli(etílén-glikol) 400-ban, és 550 ml vizet adtunk hozzá. Az oldat pH-ját 7,4- re állítottuk be dinátrium-hidrogén-foszfát oldattal, és vízzel feltöltöttük 1000 ml-re. Az oldatot leszűrtük 0,22 pm-es szűrőn, és azonnal 10 ml-cs, steril ampullákba töltöttük. Az ampullákat lezártuk. A savkiválasztás gátlásának vizsgálata in vitro nyulak izolált gyomormirigyével. A gyomormirigy előkészítése Nyulak izolált gyomormirigyét, Berglindh és munkatársai [Acta physiol, scand. 96. 150—159 (1976)] módszere szerint készítettük elő. A módszer szerint a nyúl gyomrát a hasi artériákon keresztül átmossák, letisztítják és ollóval felaprítják, az elkülönített gyomor nyálkahártyát koliagenázzai (0,1%, I. típus, Sigma Chemicals, St. Louis, USA) 37 “C-on 60—90 percig emésztik. Ezután a mirigyet összegyűjtik és nylon szöveten szűrik a durva részek eltávolítására. A mirigyet 37 "C-on 132,4 mmol nátrium-kloridot, 5,4 mmol kálium-kloridot, 5 mmol nátrium-dihidrogén-foszfátot, 1,2 mmol magnézium-szulfátot, 1,0 mmol kalcium-kloridot, 10 mmol glükózt és 1 mg/ml albumint tartalmazó 7,4 pH-jú közegben inkubáljuk. A savkivdlasztds mérése Ajz elkülönített mirigy készítményben a savkiválasztást 14C-jelzett aminopirin felvételének mérésével követtük Berglindh és munkatársai [Acta physiol, scand. 97. 401—414 (1976)] módszere szerint. Az aminopirinnek a mirigyben való feldúsulása jelzi a mirigy savkiválasztását. A szabványos közeg 10~6 mól 14C-aminopirint (Amersham, Anglia) tartalmaz. Az inkubálási időszak után a mirigyet centrifugáltuk, a felülúszót eltávolítottuk, a mirigyet szárítottuk, mértük és Suloene 350-ben (Packard, USA) oldottuk A felülúszó és a mirigy mintáit külön-külön mértük szcintillációs számlálóval. A 14C-jelzett aminopirin feldüsulását a mirigyben Berglindh és munkatársai [Acta physiol, scand. 97. 403 (1976)] módszere szerint számítottuk ki A vegyületek hatásának vizsgálata A mirigyet 60 percig 5 • 10-5 mól hisztamin és a vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk. A vizsgált vegyületet szabad bázis alakjában metanolban oldottuk. A metanol végső koncentrációja az inkubációs közegben 1%, így nem befolyásolta az aminopirin feldüsulását. Mindegyik vegyület gátlási koncentrációját (ICJ0) adjuk meg. ' Példa IC50 (pmol/1) 2 8 3 9 4 7 5 3 6 2 8 9 9 5 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű benzimidazolszármazékok és gyógyászati lag elfogadható savaddíciős sóik előállítására — a képletben R* 1 * jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport vagy tien-3-ilcsoport; RJ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenil-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1—4 szénatomos; n értéke 0-tól 3-ig terjedő egész szám; R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, ^agy, ha n értéke 1—3, hidroxilcsoport; vagy, ha n értéke 0, aminocsoport vagy olyan dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoport 1—4 szénatomos; A jelentése olyan 1—4 szénatomos alkiléncsoport, amely a benzimidazol-gyűrűhöz oxigénatomon vagy aminocsoporton keresztül kapcsolódik, és az aminocsoport adott esetben feril-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített, a 4-(t>enziI-amino)-benzimidazol kivételével — azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
