196969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoportot tartalmazó imidazolin- és tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
náttal történő reakciójával, a diaziddá történő átalakítással, majd a diamino-származék előállításával, amelyet danogén-bromiddal ciklizálunk. A vegyület hidrobromidsója 237 *C-on olvad. 13 XI. példa 4-Benzil-2-amino{ 1H] -4,5-dihidro-imidazol előállítása A vegyület fumarátja 200'C hőmérsékleten olvad. Elemanalízis a C10H,2N3 összegképlet alapján, Mt — 231,257: számított: C 62,33, H5,67, N 18,17%; kapott: C 62,10, H 5,62, N 18,00%. XII. példa 4-(o-Klór-fenoxi-metil)-2-morfolino-4,5- dihidro [ 1H] imidazol előállítása A lépés 4-(o-Klór-fenoxi-metil)-2-tio-4,5-dihidro[lHj-imidazolin előállítása 0,2 mól 3 - o - klór - fenoxi -1,2 - diamino - propánt feloldunk 400 ml 80 %-os etanolban. A kapott oldathoz argonlégkörben hozzácsepegtetünk 12 ml széndiszulfitot. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékletre történő lehűlés után hozzácsepegtetünk 0,35 ml tömény sósav-oldatot. A kapott reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez azonos térfogatú vizet adunk és a kiváló csapadékot elválasztjuk. A kapott termék sárga anyag, op. 148 *C. A terméket metilén-kloridból átkristályosítjuk, kitermelés 52%. l B lépés 4-^o-Klór-fenoxi-metil)-2-metil-tioimidazolinium-hidrojodid előállítása 0,08 mól A lépés szerint kapott vegyülethez hozzáadunk 6,25 ml (14,2 g) metil-jodidot. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatásközben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk, majd szárítjuk és így 29,3 g sárga terméket kapunk, op. 174 *C. Izopropanolból történő átkristályosítás után a vegyület olvadáspontja 175 *C Kitermelés 94%. C lépés 4-(o-Klór-fenoxi-metil)-2-N-morfolino-4,5-dihidro-[lH]-imidazol előállítása 2,7 g morfolinhoz 100 ml izopropanolban hozzáadunk 6 g B lépés szerinti hidrojodidot. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás közben forralj uk. Az 8 oldószer lepárolása után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és a vizes fázist éterrel mossuk. A kapott reakcióelegyhez 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk, míg a kémhatás semleges lesz és a fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorid-oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott vegyületet fumarátjává történő alakítással tisztítjuk, ennek során etanolos fumársavat adunk a vegyülethez. A fumarátsót metanolból átkristályosítjuk, op. 184 *C, kitermelés 81%. Hasonlóképpen állíthatjuk elő a többi N-helyettesített amino-imidazolin-származékokat az S-metiltio-származéknak a megfelelő aminnal történő reagáltatásával oldószerben, például izopropanolban a reakcióelegy 80—140 *C visszafolyatási hőmérsékletén reaktorban. 14 ■_ XIII. példa 4-(o-Klór-fenoxi-metil)-2-benzoil-amino-4,5-dihidro-[lH]-imidazol előállítása 6 g 4 - (o - klór - fenoxi - metil) - 2 - amino - 4,5 - dihidro [ 1H] imidazol 200 ml vízben készített oldatához 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk 10,5 pH-érték eléréséig. A kapott reakcióelegyhez erős keverés közben hozzáadjuk benzoil-klorid-toluolos oldatát (3,5 ml benzoil-klorid 20 ml toluolban). Az adagolást cseppenként végezzük, mintegy 2 órán át és ezrei egyidejűleg 1 n nátrium-hidroxid-oldatot is adagolunk, hogy a reakcióelegy pH-értékét 7 és 9 között tartsuk. Fehér szilárd anyag válik ki, és a reakcióelegy keverését 5 órán át folytatjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, toluollal, majd etil-acetáttal mossuk. A kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-benzoil-amino-szánnazék 213 *C hőmérsékleten olvad, kitermelés 49,6%. XIV. példa 4-Benzil-2-amino-tiazol előállítása 3,9 g tio-karbamidhoz 100 ml etanolban hozzáadunk 10 g l-klór-3-fenoil-propán-2-ont A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot felveszszük híg ammónium-hidroxid-oldatban, majd éterrel extraháljuk. Tisztítás után a kapott szilárd anyagot hidrokloridsójává alakítjuk, op. 127 *C, kitermelés 79%. Elemanalízis a C10HI0SN2 összegképlet alapján, Mt-190,27: számított: C 52,98, H4,89, N 12,36%; kapott: C 52,58, H4,96, N 12,30%. Hasonló módon állítjuk elő a 4 - (fenoxi - metil) - 2 - amino - tiazol - metán - szulfonátot (XTVa), op. 153 ’C. Elemanalízis a C1IH,4N204S2 összegképlet alapján, Mt - 302, 37: számított: C 43,69, H4,67, N9,26%; kapott: C 43,86, H4.78, N9,20%. 196969 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
