196969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoportot tartalmazó imidazolin- és tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Az előzőekben ismertetett eljárásokat legelőnyösebben a következők szerint bájtjuk végre: 1. A (II) általános képletű epi-halogén-hidrin és a (111) általános képletű aromás vegyület kondenzációját poláros inert oldószerben, például acetonitrilben folytatjuk le hidracid-akceptor, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. I 2. Az oxirángyűrűt alkáüfém-aziddal nyitjuk ki vizes közegben, például víz—aceton, víz—acetonitril vagy víz—dimetil-form amid elegy ben. 3. A (VI) általános képletű szulfonsav funkciós származéka előnyösen alkil-szulfonil-halogenid, például metán-sfculfonil-klorid, etán-szulfonil-klorid vagy trifluor - metil - szulfonil - klorid, vagy aril - szulfonil - halogenid, például benzol - szulfonil - halogenid, p - toluol - szulfonil - halogenid vagy naftil - szulfonil - halogenid. A kondenzációt tercier bázis, például trietil-amin, piridin vagy kollidin jelenlétében folytatjuk le. 4. Aszulfonátnak aziddá történő átalakítását poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-acetamidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy hexametil-foszfor-triamidban folytatjuk le. 5. Az azido- vagy diazido-származék hidrogénezését katalizátor, például palládium vagy platina jelenlétében vagy inert hordozó, például csontszén, bárium-szulfát vagy stroncium-karbonát jelenlétében folytatjuk le. 6. A (111) általános képletű aromás vegyületnek aliil-halogeniddel végbemenő kondenzálását poláros oldószerben, például acetonitrilben folytatjuk le bázikus reagens, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében. 7. A (X) általános képletű alkenilezett vegyület brómozását inert oldószerben, például szén-tetrakloridban oldott brómmal végezzük. 8. A dibrómozott vegyületet úgy alakítjuk a di-azido-vegyületté, hogy a dibrómozott vegyületet alkálifém-aziddal melegítjük poláros oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. 9. A (IX) általános képletű diaminezett vegyület cikiizálását cianogén-bromiddal inert oldószerben például aromás szénhidrogénben legfeljebb 30 *C hőmérsékleten folytatuk le. 10. A (IX) általános képletű diaminezett vegyület ciklizálását S-metil-izotiurónium-halogeniddel ügy folytatjuk le, hogy a vegyületeket inert, magas forráspontü oldószerben, például izopropanolban, propanolban, kollidinben vagy xilolban melegítjük. 11. Az (I) általános képletű vegyületek teljes szintézisét ügy is lefolytathatjuk, hogy ismert módon transzformált természetes termékből, például d-manitból vagy 1-aszkorbinsavból származó, már rezolvált kiindulási anyagot alkalmazunk. A (IV) általános képletű epoxidokat szintén rezolválhatjuk geometriai izomeijeikké és további lépésekkel alakíthatj uk a megfelelő diasztcreo-izomerekké. A rezolválószer előnyösen optikailag aktív sav, például d-borkősav, N,N-dietiI-d-borkősav, d-kám- forsav, 1-ketogülonsav, abietinsav, pimarinsav vagy d-kámfor-szulfonsav. Alkalmazhatunk fizikai-analitikai módszereket is, 5 . például nagynyomásü folyadékkromatográfiát (HPLC) vagy optikailag aktív hordozóval töltött oszlopot alkalmazó oszlopkromatográfíát. A rezolváláshoz használhatunk enzim reagenst is, például amilázt vagy hidrolázt, amelynek hidroxiksoportját előzetesen észteresítettük. A hidroxilcsoportot optikailag aktív savval, például d-kámforsawal is észteresíthetjük, majd a kapott epimer észtert elválasztjuk és optikailag aktív észterré szappanosftjuk eL A találmány tárgyát képezi gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy ennek ásványi vagy szerves savval képzett savaddíciós sóját tartalmazzák inert nem toxikus gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy kötőanyaggal együtt. A hordozó- vagy a kötőanyag előnyösen olyan anyag, amely alkalmas parenterális, orális, rektális, szublingvális, perkután adagolás céljára. Megfelelő adagolási formák például különösen a bevonattal ellátott vagy bevonat nélküli tabletták, drazsék, pirulák, zselatin kapszulák, ostyák, egyéb kapszulák, injektálható vagy iható oldatok, az iható szuszpenziók, szirupok, küpok, a perkután alkalmazható oldatok és a szublingvális tabletták. A hordozóvagy kötőanyag lehet például keményítő, cellulóz vagy ennek származékai, például etil-cellulóz, vagy hidroxi-propil-cellulóz; karboxi-metil-amidon vagy ennek alkálifémsói, magnézium-foszfát, kálciumkarbonát, talkum vagy magnézium-sztearát, víz vagy sóoldatok, cukórszirup, gumiarábikum-szirup, kakaóvaj, polietilén-glikol, polietilén-glikol-sztearátok. . Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Antidepresszív és kardio-vaszkuláris tuhjdonságűak, mivel adrenergikus hatásüak. Közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és sóik pozitív inotróp és/ vagy kronotróp hatásúak. Bizonyos vegyületek antimikrobás és/vagy antiparazita és/vagy gombák elleni hatásúak patogén mikrobákkal, gombákkal vagy ártalmas férgekkel szemben. A leírtaknak megfelelően az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az embergyógyászatban az akut és krónikus kardio-vaszkuláros megbetegedések, pontosabban sokkok esetén, valamint alkalmazhatók pszichotropikus gyógyszerekként depresszió ellen. A hatásos adagolás a beteg testtömegétől és életkorától, az adagolás módjától és a gyógyászati alkalmazástól függ. Általában 1—500 mg/adagolási egység és 5—1000 mg/nap embereknél. A következő példákban az „ismert módon való feldolgozás azt jelenti, hogy a kapott szilárd anyagot felvesszük kis mennyiségű, forró 60%-os etanolban, majd a reakcióelegyet forrón szűrjük és hagyjuk lehűlni. Az „ismert módon való tisztítás” azt jelenti, hogy a kapott reakcióelegyet alumínium-oxiddal vagy szilikagéllel töltött oszlopon vezetjük át eluálószerként metilén-klorid/metanol 25:75 arányú elegyét alkalmazva. A „szokásos tisztítás” kifejezés azt jelenti, hogy a reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük, a kapott oldatot szűrjük és bepároljuk. A következő példák találmányunkat szemléltetik. . 6 „ 196969 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
