196969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoportot tartalmazó imidazolin- és tiazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I. példa 4-(o-Klór-feniloxi-metil)-2-amino-4,5- dihidro[lH]-imidazol hidrobromidja előállítása A lépés 1 -o-Klór-feniloxi-2,3-epoxl-propán előállítása 62,2 ml o-klór-fenolt feloldunk 500 ml acetonitrilben és a kapott oldathoz hozzáadunk 248,4 g káliumkarbonátot és 5 g kálium-jodidot. A reakciőelegyet 30 percig kevetjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 140 ml epi-klőr-hidrint. A kapott reakciőelegyet 15 őrán át visszafolyatás közben forraljuk. Ismert módon történő feldolgozás után 60,1 g színtelen folyadékot kapunk desztillálással, fp. 85 *C 2,7 Pa nyomásnál. B lépés l-o-Kldr-feniloxi-3-azido-propanol-2 . előállítása } 51,7 g A lépés szerint kapott epoxidnak 300 ml acetonitrílben készített oldatához hozzáadjuk 27,3 g nátrium-azid 15 ml vízben készített oldatát. A reakddelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ismert módon történő tisztítás után 61,17 g tiszta, sárga folyadékot kapunk. Kitermelés 96,4 %. Rf szilikagél lemezen — 0,43 (toluol/tetrahidrofurán 9:1 arányű elegye). 7 . C lépés l-o-Klór-feniloxi-3-azido-2-tozil-oxipropán előállítása 61,17 g B lépés szerinti azidot feloldunk 300 ml piridinben és —10 *C hőmérsékleten hozzáadj uk 66,7 g tozil-klorid 300 ml piridinben készített oldatát 1 óra alatt, miközben a belső hőmérsékletet —5 *C és —2*C hőmérséklet között tartjuk. A kapott reakciőelegyet 48 órán át 4 *C hőmérsékleten tartjuk, majd jég és víz elegyébe öntjük. A kiváló csapadékot felvesszük toluolban és ismert módon tisztítjuk. 90,1 g sárgás szilárd anyagot kapunk, kitermelés 87,4 %. Rf szilikagél lemezen — 0,63, eluálószerként tetrahidrofurán/toluol 1:9 elegyét alkalmazzuk. D lépés l-o-Klór-feniloxi-2,3-diazido-propdn előállítása 9,3 g C lépés szerinti toziloxi-származékot feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és hozzáadunk 3,9 g nátrium-azidot. A reakciőelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 90 *C hőmérsékleten keveijük. A kapott oldatot vízbe öntjük és éterre extraháljuk. A szokásos tisztítás után 6,06 g halvány narancssárga folyadékot kapunk. Kitermelés 100%. Rf szilikagél lemezen—0,52, eluálószerként petroléter/ etil-éter 1:1 arányó elegyét alkalmazzuk. 8 E lépés l-o-Klór-feniloxi-2,3-diamino-propán előállítása Zárt edénybe beviszünk 49,77 g diazido-származékot, 250 ml etanolt és 10 g csontszénre felvitt, 5%os palládiumot. Az edényt átöblftjük nitrogénárammal, majd erős keverés közben hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül. A hidrogénfelvételt vékonyréteg-kromatográfíásan követj ük. A csontszénre felvitt palládiumot kiszűijük, így 40,13 g barna folyadékot kapunk. A terméket sósavas (dihidroklorid), majd bázisos kezeléssel tisztítjuk. 28 g 1 -o-klór-feniloxi-2,3 - diamino - propán szabad bázist kapunk, kitermelés 70,8%. F lépés 4-(o-KIór-feniIoxi-metil)-2-amino-4,5- dihidro[lH]imidazol hidrobromidja előállítása ll,32gl-o - klór - feniloxi - 2,3 - diamino - propán 160 ml toluolban készített oldatához hozzácsepegtetjük 6,46 g cianogén-bromid 60 ml toluolban készített oldatát Ennek során a reakcióelegy hőmérséklete legfeljebb 30 *C lehet. A kapott reakcióelegyet 5 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott szilárd terméket szűréssel elválasztjuk és ismert módon tisztítjuk. így 8,4 g tiszta hidrobromidot kapunk színtelen por formájában, op. 132 *C, kitermelés 49%. II. példa 4-(Fenoxi-metil)-2-fenil-amin-4,5- dihidrojlHjimidazol és fumarátja előállítása 7 g 1 - fenoxi - 2,3 - diamino - propán - hidrokloridot 8,55 g S - metil - N - fenil - izotiokarbamidot és 8,8 g, 50 ml propanolban oldott trietil-amint 12 órán át 140 *C hőmérsékleten reaktorban melegítünk. A szokásos tisztítás után sötét színű olajat kapunk. A kapott olajat alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid/ metanol 95:5 elegyét alkalmazzuk. Az eluátumokat etanolos fumársav-oldattal kezeljük, így a fumarátot kapjuk, amelyet etanol/éter elegyével tisztítunk. 2,25 g színtelen port kapunk, op. 174 *C Kitermelés 23%. III. példa 4-(Benziloxi-metil)-2-etil-amino-4,5- dihidrojlHjimidazol előállítása A lépés 3-Benziloxi-prop-l-én előállítása 196969 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
