196964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-nitro-pirpdin-származékok előállítására
1 196 964 2 A találmány tárgya tökéletesített élj; ás arninonitro-piridm-származékok előállítására. Clark-Lewis és munkatársai a Journal :f Chemical Society, 2379 (1962) cikkében 3-nitr:-4-aminopiridinelőállítását ismertetik 3-nitro-4-et:xi-piridinhidrokloridből kiindulva, vizes ammdniá,al nyomás alatt végzett reakcióval. Ezen reakció letermelése azonban nem megfelelő, és a nyomás ala ti reakció bonyolult berendezést és fokozott óvatosságot igényel. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű amino-nitro-píridin-származékok előállítására, ahol R1 hidrogénatomot jelent, és X és Z szubsztituensek egyike metincsoportot (=CH—) és másika nitrogénatomot jelent, melynek során egy (II) általános képletű alkoxi-nitro-piridin-származékot vagy sóját — ahol R2 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent és Rl, X és Z jelentése a fenti — ammónium-acetáttal reagáltatunk mintegy 50—150 °C hőmérsékleten. A fenti általános képletekben az 1—4 szénatomos alkoxicsoport 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncü alkoxicsoportot jelent. Jellemző 1—4 szénatomos alkoxicsoport a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxicsoport és hasonlók. Bár a találmány szerinti eljárás változóinak teljes köre hatásosan alkalmazható, mégis az eljárásnak vannak előnyben részesített módozatai. A fenti általános képletekben R1 hidrogénatomot, R2 előnyösen metoxi-, különösen etoxicsoportot, X nitrogénatomot és Z metincsoportot jelent. Egyéb előnyös műveleti körülményeket az alábbiakban ismertetünk. A találmány szerinti eljárást általában a következőképpen hajtjuk végre. Megközelítőleg 1 ekvivalens alkoxi-nitro-piridinhez vagy sójához legalább 1 ekvivalens ammónium-acetátot adunk alkalmas reakciólombikban. Az eljárásban kiindulási anyagként használató alkoxi-nitro-piridin-sók közésavaddíciós sók, mint hidrokloridok, hidrojodidok, hidrobromidok és hasonlók tartoznak. Az 1 ekvivalens kiindulási piridinvegyülethez használt ammónium-acetát feleslege nem kritikus, de jellemzően az eljárásban mintegy 3—10 ekvivalens ammónium-acetátot használunk. Az eljárást kívánt esetben alkalmas oldószerben hajtj uk végre, de oldószer nélkül is végrehajtható. Oldószert alkalmazva előnyösek a protont tartalmazó oldószerek, mint alkoholok, például metanol vagy etanol, ecetsav, vagy különösen víz. A kiindulási piridinvegyület koncentrációja az oldószerben nem kritikus, de előnyösen a piridin-kiindulási vegyület oldatban tartásához elegendő, vagy csekély feleslegben levő oldószert alkalmazunk. Az eljárásban nem szükséges vagy nem kívánatos nagy térfogatú oldószert használni. A találmány szerinti eljárás körülbelül 30 perc és 24 óra között alapvetően végbemegy, ha mintegy 50—150 °C, előnyösebben körülbelül 75—135 ”Chőmérséklet-tartományt alkalmazunk. Abban az esetben, amikor az eljárásban oldószert nem 1 asznál unk, a reakcióhőmérséklet előnyösen a reakcióelegy viszszafolyási hőmérséklete. Ha a találmány szerinti reakció végbement, a termék standard eljí.ások segítségével izolálható. Ha az eljárá sban oldós zeit nem alkalmazunk, a terméket jellemzően ügy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vagy a vizes fázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint dikkSrmctánnal vagy etil-acetáttal extraháljuk. Utána a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk a tennék elválasztása céljából. Ha az eljárásban oldószert alkalmazunk, a reakcióelegyet alkalmas bázissal, mint például ammónium-hidroxiddal megfűgosítj uk és a kivált terméket szűrései összegyűjtjük. Az így szeparált terméket jellemzően vákuumban szárítjuk és kívánt esetben standard eljárásokkal, mint szokványos oldószerekből való kristályosítással, vagy szilárd hordozókon, mint szilikagélen vagy alumínium-oxidon tovább tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárás nagy mennyiségű 2- vagy 4- amino-3-nitro-piridin igen magas kitermeléssel való előállítására alkalmas. Az eljárás nagy tisztaságú terméket eredményez, úgyhogy a vegyület biológiailag aktív vegyületek előállításához további költséges tisztítási műveletek nélkül használható. A találmány szerint előállított amino-nitro-piridin-vegyületek a megfelelő diamino-piridin-származékok előállítására használhatók, melyek viszont hasznos közbenső termékek számos vegyület, például különféle emberi betegségek kezelésére hasznos gyógyszerkészítmények szintéziséhez [lásd például a 3985 891 és 4 327 100 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást (2,3-diamino-piridin alkalmazása imidazo-[4,5-b]p:ridin inotrop szerek előállításához); és a 469 833 srámű amerikai egyesült áll amokbeli és a 72 926 számú európai szabadalmi leírást (3,4-diamino-piridin használata imidazo [4,5- cjpiridin inotrop szerek előállításához)]. Amino-nitro piridinek jól ismert eljárásokkal redukálhatók a megfelelő diamino-piridinekké [lásd például Clark- Lewis és munkatársai, J. Chem. Soc. 442 (1957)], ahol 3-amino-2-nitro-piridmt hidrogénnel és Raneynikkellel redukálnak megfelelő 2,3-diammo-piridinné. Azeljárásban használt alkom-nitro-piridía kiindulás i anyagok ismert reakciókkal könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból könnyen előállíthatók. E reakciókat az 1. reakcióvázlat mutatja be, ahol R1, R2, X és Z jelentése megadott. A hidroxi-piridin és klór-piridin kiindulási anyagok általában kereskedelmi forgalomban vannak, de jó; ismert eljárásokkal könnyen elő is állíthatók. E vegyületek a megfelelő nitro-piridin-származékokká salétromsavval és kénsawal ismert módon átalakíthatok [lásd például Koenigs és Freter, Bér. 57,1187 (1924)]. A hidroxi-nitro-piridin a megfelelő klórnitro-piridinné is könnyen átalakítható, a hidroxivegyületet foszfor-pentakloriddal vagy foszforil(ti i)kloriddal reagáltatva (lásd Koenigs és munkatársai fent idézett közleményét). A találmány szerinti eljánísban kiindulási anyagokként használt alkoxi-nitio-piridin-szánnazékokat kényelmesen úgy állítjuk elő, hogy a klór-nitro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
