196963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-karbonil-4-(4-piridil)-ciklohexanon vegyületek előállítására
1 196 963 2 Találmányunk 2 - alkoxi - karbonil - 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyületek előállítási eljárására vonatkozik. A 2 - alkoxi - karbonil - 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyületek fontos növényvédőszer és gyógyszer intermedierek, főleg gyógyszerként használatos izokinolin-származékok előállítására alkalmasak. A szakterületen már ismertek az olyan 2-karbonsav-ciklohexanon-származékok, amelyek a 4-helyzetben helyettesftőcsoportot tartalmaznak; lásd D. Y. Curtin, J.AC.S. 1960, 82, 2357 irodalmi hivatkozást. Az ilyen, 4-helyzetben fenil helyettesítő csoportot tartalmazd karbonsavak észterezésével 2 - alkoxi - karbonil - 4 - fenil - ciklohexanon - vegyületek állíthatók elő. Azonban a találmányunk szerinti eljárással előállított 2 - alkoxi - karbonil - 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyületek eddig nem voltak ismertek. A fentiekben ismertetett irodalmi hivatkozás szerint a szakterületen a 2 - alkoxi - karbonil - 4 - fenil - ciklohexanon - vegyületeket ügy állították elő, hogy először 4-fenil-ciklohexanon-vegyületeket képeztek, majd a 2-helyzetbe bevezettek egy karboxilcsoportot. így, ha találmányunk szerinti 2 - alkoxi - karbonil - 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyületeket a hagyományos eljárással állítanánk elő, először 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyületeket kellene készíteni. Azonban maguk a 4-(4-piridil)-ciklohexanonvegyületek ismeretlenek, így az üj 2-alkoxi-karbonil-4-(4-piridil)-ciklohexanon vegyületek a hagyományos eljárással nem állíthatók elő. Munkánk arra irányult, hogy eljárást találjunk a 2 - alkoxi - karbonil - 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyületek készítésére, ezek a vegyületek növényvédőszerek és gyógyszerek intermedier vegyületeként használatosak, és különösen fontos intermedierek a gyógyszerként használt izokinolin-származékok gyártásánál. Munkánk eredményeként találtunk egy eljárást a 2 - alkoxi - karbonil - 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyületek előállítására, amely során 4-(4-piridil)pimelinsavészterek Dieckmann-féle kondenzációjával állítottuk elő a kívánt vegyületeket, így találmányunk célkitűzését megvalósítottuk. A találmányunk szerinti eljárást a következőkben részletesen ismertetjük. A találmányunk szerinti reakció kivitelezése az (a) reakcióvázlatnak megfelelően történik. A reakcióvázlatban R jelentése metil- vagy etilcsoport. A (III) általános képletű vegyület előállítása során a (I) általános képletű vegyület megfelelő akrilsavészterrel való reakciója lejátszódhat valamilyen szerves oldószerben vagy oldószer nélkül, az alkalmazott hőmérséklet szobahőmérséklettől 50 'C-ig terjed, az alkalmazott katalizátor lehet valamilyen bázis, mint például az l,8-diazobiciklo[5.4.0]-7-undecén. Ezután a (III) általános képletű vegyületet sósavban melegítjük. Ennek következtében lejátszódik a cianocsoport hidrolízise, majd a kapott karboxilcsoport dekarboxileződése, és ugyanakkor az észter-rész R csoportja is hidrolizálódik. Az így kapott termék elválasztás nélküli, közvetlen észterezésével (I) általános képletű 4-(4-piridil)pimelinsavésztert állíthatunk elő. Az (I) általános képletű vegyületből ezután a Dieckman-féle kondenzációval! előállíthatjuk a találmányunk szerinti 2 - alkoxi - karbonil - 4 - (4 - piridil) -ciklohexanont. A Dieckmann kondenzációs reakció oldószereként különböző szerves oldószereket alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazhatók alkoholok, benzol, toluol vagy tetrahidrofurán. A hőmérséklet a szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő tartományon belül bármilyen érték lehet, nem szükséges magas hőmérséklet alkalmazása. A Dieckmann kondenzációhoz különböző bázisokat használhatunk, de előnyösen a nátrium-alkoxid vagy a kálium-íerc-butoxid alkalmazása. A találmányunk szerinti eljárással olyan üj 2 - alkoxi - karbon il - 4 - (4 - piridil) - ciklohexanon - vegyülete két állíthatunk elő, amelyek fontos növényvédőszer vagy gyógyszer intermedierek, és főleg a gyógyszerként használatos izokinolin-származékok előállítására használatosak. A következő példák találmányunk részletesebb, nem korlátozó jellegű bemutatására szolgálnak. A példában csak az akritsav-metilészterből kiinduló eljárást mutatjuk be, de a találmányunk szerinti eljárással ugyanolyan módon járunk el akrilsav-etilészíerből való kiindulás esetén. 1. példa 4-Ciano-4-( 4 -piridil) -pimelinsavmetilészter 10,4 g metil-akrilátboz hozzáadtunk 0,2 g 1,8- diazobiciklo[5.4.0]-7-undenként. Jéghűtés és keverés alkalmazásával az elegy hőmérsékletét 20—40 'C- on tartottuk. Hozzáadtunk 20,8 g metil-akriiátban oldott 14,2 g 4-piridii-acetonitrilt. 30 perc mülva a vízfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük további 1 órán át. A felesleges metil-akrilátot csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. Szilikagél oszlopon való tisztítás után 35 g olajos formájú 4-ciano-4-(4-piridil)-pimelinsav-metilésztert kaptunk. 2. példa 4-(4 -PirídU)-pimelinsa v-metilészter 250 ml koncentrált sósavban feloldottunk 13 g 4-ciano-4-(4-piridil)-pimelinsav-metilésztert, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraltuk 14 órán át. A sósavat csökkentett nyomáson ledesztiíláltuk, és a maradékot 200 ml metanolban oldottuk. Ehhez az oldathoz hozzáadtunk 1 ml koncentrált kénsavat, és az elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 4 órán át. Ezután 3 g nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk hozzá, a metanolt ledesztilláltuk és 150 ml vizet, valamint 150 ml etü-acetátot adtunk hozzá. Ezután 25 g nátrium-hidrogén-karbonátot adagoltunk bele részletenként. A szerves réteget eltávolítottuk, 50 ml telített, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. Ez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
