196962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amlodipin-bezilát előállítására
3 196 962 4 Só Stabilitás bezilát legstabilabb mezilát tozilát szukcinát szalicilét maleát acetát hidroklorid legkevésbé stabil 3. A stabil készítmény előállításához előnyösen nem higroszkópos sót kell alkalmazni. A szilárd állapotban, amennyiben a hatóanyag-tartalom magas, az abszorbeált nedvességfilm, mint hidrolizáló ágens és kémiai bomlást előidéző anyag hathat A hatóanyag vagy sójának higroszkópossága meghatározza a szabad nedvességtartalom mennyiségét, amely szokásosan az instabilitás oka. Csak a maleát-, tozilát- és bezilát-sók nem vesznek fel vizet, amennyiben 24 óráig, 37 'C-on, 75 % relatív nedvességtart almű levegő hatásának tesszük ki őket. Amennyiben 3 napig, 30 'C-on, 95 % relatív nedvességtartalmú levegővel érintkezik, a bezilát és maleát vízmentes marad, míg a tozilát dihidrát formát képez. Ennek alapján a bezilátsó nem tekinthető higroszkóposnak, és igy lehetővé teszi stabil készítmény előállítását és a kémiai belső bomlás veszélyének minimálisra csökkentését. 4. A gyógyszerészetileg elfogadható sók utolsó figyelembe veendő tulajdonsága a megmunkálhatóság, azaz a komprimálási sajátságok és a tablettagyártó gépekhez való tapadás és adhézió. A nagy dózisú készítmények esetében a jó komprimálhatóság a megfelelő kivitelű tabletta készítésének elengedhetetlen feltétele. Kisebb dózisú tabletták esetében a jó komprimálhatóság bizonyos mértékig alkalmas hígító segédanyagok, úgynevezett komprimálási segédanyagok alkalmazásával pótolható. A szokásosan alkalmazott komprimálási segédanyag a mikrokristályos cellulóz. Bármely dózis alkalmazása esetén meg kell akadályozni a hatóanyag odatapadását a tablettázógép ütőfejéhez. Amennyiben a hatóanyag összegyűlik az ütőfej felületén, a tabletta felülete üregessé válik, és így az nem megfelelő minőségű. A hatóanyag ilyen jellegű ragadása ezen túlmenően nagyobb kiütési erő alkalmazását igényli a tabletta gépből való eltávolításakor. A gyakorlatban a ragadást csökkenteni lehet nedves keverés, a hordozóanyagok jó megválasztása és nagyhatású adhéziógátló adalékanyagok, például magnézium-sztearát alkalmazásával. Azonban egy olyan só választása, amely nem tapadó jellegű, lecsökkenti mindezeket a problémákat. Hogy az amlodipín különböző sóinak ragadóképességét összehasonlítsuk., az alábbi eljárást hajtottuk végre egy szokásosan alkalmazott tablettázógépen: ötven darab kalcium-szulfát-dihidrátot, mikrokristályos cellulózt és amlodipin-dihidrátot (47,5:47,5 5,0 ) tartalmazó tablettát préseltünk és a tablettázógép ütőfejéhez tapadt anyagot metanollal extrabáltuk, majd spektrometriásan a mennyiségét meghatároztuk. Ugyanezt az eljárást megismételtük 100,150,200,250 és 300 db tabletta gyártása esetében is. Minden egyes gyártás után a gép ütőfejére ragadt anyagot metanollal extraháltuk, és a mennyiséget megmértük. Az értékeket diagramban ábrázoltuk és a kapott görbe meredekségéből az átlagos értéket meghatároztuk. Ugyanezzel az eljárással meghatároztuk az amlodipin egyéb sóinak tapadását is. A gép ütőfejére ragadt só mennyiségét a II. táblázatban adjuk meg. Megadjuk a maleátsóra vonatkoztatott felragadt mennyiséget is. //. táblázat Ragadósság .... A maleát mikrog amlodipín s(5hoz cmzXtab!elta viszonyftva mezilát 1,16 58% bezilát 1,17 59% tozilát 1,95 98% maleát 1,98 100% szabad bázis 2,02 102% szukcinát 2,39 121% hidroklorid 2,51 127% szalicilét 2,85 144% A bezilátsó nyilvánvalóan kevésbé tapadóképes, mint a maleátsó. A mezilát ugyancsak jó megmunkálhatdsági tulajdonságokat mutat, de ehhez vízmentes formában kell izolálni, amely azonban a monohidrát formával van egyensúlyban, és így a gyártás után változó összetételhez vezet. Emiatt tablettakészítés céljára nem elfogadható. Az amlodipin-bezilát az egyedüli, amely egyidőben jó stabilitású, jó oldhatóságú, nem higroszkópos és jó megmunkálhatóságú, és így kiemelkedően alkalmas amlodipint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa Az amlodipin-bezilát előállítása 65,6 g (0,161 mól) amlodipín bázist szuszpendálunk ipari metilalkoholban (326,4 ml) és a szuszpenziót lehűtjük 5 °C-ra. 26,2 g (0,168 mól) benzolszulfonsavat oldunk ipari metilalkoholban (65,6 ml), és 5 'C-on a bázis szuszpenziójához adagoljuk. A kapott iszapos elegyet ezután granuláljuk, leszűrjük és a csapadékot kétszer 65,6 ml ipari metanollal mossuk. A nedves, szilárd anyagot 1 órán át 5 *C-on ipari metanolban (327,6 ml) szuszpendáljuk, majd leszűrjük és kétszer 65,6 ml ipari metanollal mossuk. Ezután 24 órán át 55 ‘C-on vákuumban szárítjuk. 76,5 g (83,8%) kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 201,0 ‘C. Elemanalízis: számított: C: 55,07, H: 5,51, N: 4,94%; mért: C: 54,91, H: 5,46, N: 4,93%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 '3
