196962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amlodipin-bezilát előállítására
1 196962 2 A találmány tárgya eljárás amlodipinsó és a sót tar: talmazd gyógyászati készítmények előállítására. Az amlodipin, a 3 - etil - 5 - metil - 2 - (/2 - amino - etoxi/ - metil) - 4 - (2 - klór - fenil) -1,4 - dihidro - 6 - metil - piridin - 3,5 - dikarboxilát, egy potenciális, hosszá ideig ható kalciumvezeték-blokkoló szer, amely ischaemia és magas vérnyomás ellenes szerként alkalmazható. A 89 167 számű európai szabadalmi bejelentésben számos amlodipin gyógyszerészetileg elfogadható sót leírtak. Leírták a nem toxikus savakkal képzett gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmaznak, ilyenek a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, vagy hidrogénfoszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát és glukonát. Ezen sók közül a maleátot jelölték meg különösen előnyösen alkalmazható sóként. Nem várt módon azt találtuk, hogy a benzolszulfonátsdk (a leírásban a továbbiakban bezilát só) az amlodipin leírt sóival összehasonlítva, számos előnnyel rendelkezik, ezen túlmenően a só nem várt módon, különösen előnyös formulálási tulajdonságokkal rendelkezik, és így különösen alkalmas amlodipint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány tárgya ennek következtében eljárás amlodipin-bezilát (benzolszulfonát) előállítására A találmány tárgya továbbá eljárás az amlodipinbezilát (benzolszulfonát) és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag vagy hígítóanyagfelhasználásával gyógyászati készítmény előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan tabletta előállítására, amely amlodipin-bezilátból és hordozóanyagból áll. Az előnyös készítmény benzilátsót, kompressziós segédanyagot, így például mikrokristályos cellulózt, a tablettát fényessé tevő adalékanyagot, például vízmentes kalcium-dihidrogén-foszfátot, dezintegrátort, például nátriuin-keményítő-glikolátot és kenőanyagot, például magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezen túlmenően a találmány tárgya eljárás olyan kapszula előállítására, amely amlodipin-bezilátot és hordozóanyagokat tartalmaz. Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított kapszulában a bezilátsó a fentiek szerinti inert hígítóanyaggal, szárított dezintegrátorral és kenőanyaggal van keverve. A találmány tárgya továbbá eljárás az amlodipinbezilát steril vizes oldatának előállítására, amely parenterális adagolásban alkalmazható. Az ilyen oldat előnyösen 10—40 térf% propilénglikolt és a hemolízis elkerüléséhez elegendő mennyiségű, például 1 tömeg/térf% nátrium-kloridot is tartalmaz. A találmány tárgya eljárás amlodipin-bezilát-só előállítására, oly módon, hogy az amlodipin bázist benzolszulfonsav vagy ammonium sója inert oldószerben készült oldatával reagáltatjuk és az amlodipin-bezilát-sót kinyerjük. Az eljárásban előnyösen alkalmazható inert oldószer az ipari metilalkohol. Bár az amlodipin hatásos szabad bázis formában is, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható savval képzett só formában adagolható. Hogy erre a célra alkalmas legyen a gyógyszerészetileg elfogadható só, az alábbi négy fizikai-kémiai követelménynek kell megfelelnie: 1. jó oldhatóságé; 2. jó stabilitású; 3. nem higroszkópos; 4. tabletta stb. készítésére alkalmas legyen. Azt találták, hogy számos előállított só ezek közül a feltételek közül néhányat kielégít, de egyik se, még az előnyösnek talált maleát-só, amely kiváló oldhatóságú, de oldatban néhány hét alatt elbomlik, sem felel meg minden követelménynek. Emiatt az amlodipin számos gyógyszerészetileg elfogadható sóját elkészítették és a fenti feltételek szempontjából vizsgálták. 1. A szakirodalomban általában ismert, hogy a megfelelő biológiai hatáshoz jó oldhatóság szükséges. Általában 1 mg/ml-nél nagyobb oldhatóság szükséges 1—7,5 pH-érték mellett, bár injekciókészítés ennél nagyobb oldhatóságot igényel. Ezen túlmenően azok a sók előnyösek, amelyek a vér pH-értékének (7,4) megfelelő pH-értékű oldatot szolgáltatnak, mert ezek biokompatíbilisek és oldhatóságuk befolyásolása nélkül könnyen a megfelelő pH-értékre puffé relhetők. Mint az alábbi összehasonlító adatokból láthatjuk, az anüod'n in-bezilát jó oldhatósági tulajdonságokkal rendelkezik a többi sóhoz képest. I. táblázat Só Oldhatóság mg/ml Telítés esetében a pH benzolszulfonát (bezilát) 4,6 6,6 toluolszulfonát (tozilát) 0,9 5,9 metánszulfonát (mezilát) 25 3,1 szukcinát 4,4 4,9 szalicilát 1,0 7,0 maleát 4,5 4,8 acetát 50 6,6 hidroklorid 50 3,5 2. A szilárd állapotbani jó stabilitás igen fontos a tabletta és kapszula szempontjából, míg vizes injekció esetében az oldatbani stabilitás megkövetelt. Abból a célból, hogy kémiai stabilitásukat meghatározzuk, minden sóból hordozóanyaggal megfelelő port kevertünk, és a keveréket tabletta vagy kapszula formájú készítménnyé alakítottuk. A tabletta esetében a hordozóanyag mikrokristályos cellulóz és vízmentes kalcium-dihidrogén-foszfát 50:50 arányú keveréke volt. A kapszula esetében az alkalmazott hordozóanyag mannit és szárított kukoricakeményítő 4:1 arányú elegye volt. Ezeket a készítményeket három hétig leforrasztott ampullákban tároltuk 50 °C és 75 °C hőmérsékleten. Ezután a hatóanyagot és az esetleges bomlástermékeket metanol: kloroform (50:50) eleggyel extraháltuk és vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagél adszorbensen különféle eluensek alkalmazásával analizáltuk. Az eredményeket összehasonlítottuk és a sókat aszerint rangsoroltuk, hogy hány fajta és milyen mennyiségű bomlástermék keletkezett. Az eredmények összehasonlításából az alábbi rangsor alakítható ki. A bezilátsó a legstabilabb és a hidrokloridsó a legkevésbé stabil 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
