196961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 361 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, R„ R2, R3 és R„ jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, Alk, jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkiléncsoport, Alk2 jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és Ar, jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport —, azzal jellemezve, hogy a) egy (V) általános képletű vegyületet — e képletben Árjelentése karboxil-, anhidrid-alakü vagy aktív észterezett karboxilcsoport, R, R,, R2 és R3 jelentése pedig az előbbiekben megadott —, vagy ennek egy sóját egy (XI 1b) általános képletű vegyülettel — e képletben Alk,, Alk2, Arj és R* jelentése az előbbiekben megadott — vagy egy reakcióképes észterével észterezzük vagy sójával reagáltatjuk, vagy b) egy (Vili) általános képletű vegyületet — e képletben R, R„ Rj, R3, R^ és Alk, jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel — e képletben Alk2 és Ar, jelentése az előbbiekben megadott — vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy c) egy (X) általános képletű vegyületet — e képletben Y' jelentése acetál-alakű karbonilcsoport, R, R,, R2, Rj, 1*4, Alk,, Alk? és Ar, jelentése pedig az előbbiekben megadott — vagy ennek egy sóját hidrolizáljuk. A fentiekben és a továbbiakban alkalmazott meghatározások jelentése — amennyiben külön másképp nem adjuk meg — az alábbi: A „rövid szénláncú” kifejezés azt jelenti, hogy az így meghatározott csoportok vagy vegyületek — amennyiben másképp nem adjuk meg—legfeljebb 7, és előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, A helyettesített csoportok viselhetnek egy vagy több, egymás közt azonos vagy egymástól eltérő helyettesítőt; ezek bármely alkalmas helyzetben előfordulhatnak. Az 1—4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy tercier-butil-csoport. Az Alk, helyén szereplő, adott esetben fenilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkiléncsoport az alkilénláncban ugyancsak legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, és előnyösen 2—4 szénatommal választja el az X csoportot és a nitrogénatomot. Ilyen, az Alk, helyén szereplő csoportok például az l-fenil-1,2- etilén-, 2-fenil-etilén- és az 1- vagy 2-fenil-l,3- propilén-csoport. A halogénatom rendszáma előnyösen legfeljebb 35, és lehet különösen fluoratom vagy klóratom, továbbá brómatom, de halogénatomként jódatom is szerepelhet. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban szív- és érrendszeri hatásokat mutatnak. Kalcium-antagonista hatásuk van, gátolják az areceptorokat, továbbá szerotonin-antagonista hatásuk is van, amint ezt például patkányokból izolált, perfundált mezenteriális (vékonybélből származó) érpreparátummal végzett in vitro kísérletben a káliummal és a noradrenalinnal kiváltott éiszűkftő hatás gátlásával kimutathatjuk. így például a 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - di~ karbonsav • 3 - metil - észter - 5- [2-[N-(4-/4 - fluor - fenil/ - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észter] 50%-os gátló koncentrációja (IC,,,) a káliummal Kiváltott érszűkítő hatás esetében körülbelül 10_í mól/liter, míg a noradrenalinnal kiváltott érszűkítő hatás esetében körülbelül 3 • 10-10 mól/liter. Továbbá, az új vegyületek és ezek sói kötődnek a szerotontnj-receptorokhoz, amint ezt a patkányagy membrán kötőhelyeihez kapcsolódó triciált ketanszerin kiszorításával kimutathatjuk [J. E. Leysen és munkatársai, MolecuL Pharmacol., 21, 301—304 (1582)]. Például a 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) -1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - [2 - [N - (4 - /4 - fluor - fenil) - 4 - oxo - n - butil) - N - metil - amino] - etil - észter] 50%-os gátló koncentrációja (ICJ0) ebben a vizsgálatban körülbelül 10-8 mól/liter. A találmány szerinti új vegyületeknek ezenkívül a kórosan magas vérnyomást csökkentő hatásuk van, amint ezt például a vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányok vérnyomásának csökkentése űtján kimutathatjuk. így például, ha vese eredetű magas vérnyomásban szenvedő patkányoknakszájon át beadunk 15 mg/kg 2,6 - dimetil - 4 - (3 - nitro - fenil) - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - 3 - metil - észter - 5 - (2 - [N - (4 - /4 - fluor-fenil/ - 4 - oxo - n - buti!) - W - metil - amino] - etil - észter)-t, akkor 2 óra múlva körülbelül 6,02 • 103 Pa (45 Hgmm) vémyomáscsökkenést figyelhetünk meg. így az (I) általános képletű vegyületeket például a szív koszorúereit tágító és a kórosan magas vérnyomást csökkentő szerekként használhatjuk bizonyos szív- és érrendszeri betegségek kezelésében, például angina pectoris és következményei, érgörcsök, központi és környéki vérellátási zavarok, magas vérnyomás, szívritmuszavarok és szívelégtelenség esetében, továbbá e vegyületekkel gátolhatjuk a vérlemezkék aggregációját, illetve alkalmazhatjuk őket migrén kezelésére is. Ugyanakkor, a találmány szerinti új vegyületek egyben értékes köztitermékek is, amelyeket más, és különösen gyógyászatiig hatásosabb vegyületek előállítására használhatunk. A találmány tárgya különösen eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (I) általános képletben R jelentése a 2-es és/vagy 3-as helyzetben egyszeresen helyettesített fenilcsoport, R„ R2 és R3 jelentése legfeljebb négy szénatomot tartalmazó, rövid szénláncú alkilcsoport, Alkj és Alk2 jelentése helyettesítetlen, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó a, walkilén-csoport, Rj jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkilcsoport, és Ar, jelentése legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport. Az 145 952 sz. európai szabadalmi bejelentésben ugyancsak 3,5-diacil-dihidro-piridineket ismertet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
