196961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-pridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196 961 4 nek, amelyek azonban szerkezetüket tekintve lényegesen különböznek az (1) általános képlett! vegyületektől. Az (1) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. a) eljárás: Az (V) általános képletű kiindulási anyagok lehetnek például karbonsavak (Ac* jelentése karboxilcsoport), karbonsav-anhidridek, és különösen vegyes anhidridek, például savhalogenidek, mint például savkloridok vagy savbromidok, vagy pedig savazidok (AcJ jelentése halogén-karbonil-csoport, például klór-karbonil-csopoit vagy brdm-karbonil-csoport, vagy pedig azido-karixmil-csoport), továbbá aktivált észterek, például ciaoo-metil-észterek (Acj jelentése ciano-metoxi-karbonil-csoport). Az (V) és a (Xllb) általános képletű vegyületek átalakítása céljából valamely (V) általános képletű kiindulási anyagot, ahol Acj jelentése karboxilcsoport, vagy egy anhidridből, és különösen egy vegyes anhidridből, mint például savhalogenidből, például savkloridból vagy savbromidból, vagy pedig egy savazidból, vagy egy aktivált észterből, mint például ciano-metilészterből leszármaztatható csoport, egy (Xllb) általános képletű vegyülettel reagáhatunk. A megadott típusú karbonsav-észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként a szabad karbonsavak sóit, és különösen alkálifémvagy alkáliföldfémsóit használjuk, és ezeket a (Xllb) általános képletű vegyületeknek megfelelő alkoholok reakcióképes észtereivel, például a megfelelő halogenidekkel, mint például kloridokkal, bromidokkal vagy jodidokkal, vagy pedig szerves szulfonsav-észterekkel, például rövid szénláncú alkánszulfonsavészterekkel vagy aromás szulfonsav-észterekkel, mint például metánszulfonsav-észterekkel vagy p-toluolszulfonsav-észterekkel reagáltatjuk, vagy pedig a megfelelő, hidrolizálható imino-észtereket, például a megfelelő imino-(rövid szénláncú alkil)-észtereket az észterekké hidrolizáljuk. A (Xllb) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy valamely (Xlld) általános képletű, ahol a hidroxilcsoport reakcióképes észteresftett formában, például halogénatom, mint például klór-, brómvagy jódatom, vagy pedig szulfoniloxicsoport formájában, például aromás szulfoniloxicsoport, például p-toluolszulfoniloxi-csoport formájában lehet jelen, vegyületet célszerűen valamely kondenzálószer, mégpedig valamely bázikus jellegű kondenzálószer, például valamely alkálifém vagy alkáliföldfém oxidja, hidroxidja vagy karbonátja, mint például nátriumhidroxid vagy kalcium-karbonát jelenlétében, és általában valamely oldószer, például valamely rövid szénláncú alkanol, mint például etanol jelenlétében, magas vagy alacsony hőmérsékleten valamely (Xlle) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (Xlle) általános képletű vegyületeket fém-származékaik formájában is használhatjuk, ahol a nitrogénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom helyén valamely alkalmas fématom, például lítiumatom vagy káliumatom van. Ilyen esetekben a (Xlld) általános képletű vegyületekkel lefolytatott, a fentiekben leírt reakciót valamely semleges, vízmentes oldószerben, például éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, vagy pedig aromás oldószerben, mint például toluolban, és célszerűen védőgáz, például nitrogéngáz atmoszférában végezzük. A (Xlle) általános képletű vegyületeknek megfelelő fémszármazékokat például oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Xlle) általános képletű vegyületet egy vízmentes oldószerben, például tetrahidrofu- : ránban, célszerűen védőgáz, például argon atmoszférában valamely alkalmas szerves alkálifémvegyülettel, például butil-lítiummal reagáltatunk, és a reakcióelegyben előállított fémszármazékot elkülönítése nélkül, közvetlenül felhasználhatjuk a fent leírt reakcióhoz. A (Xlle) általános képletű vegyületeket szintén önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy valamely (Xllf) általános képletű vegyületet vagy ennek reakcióképes származékát valamely (XJIg) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A megfelelő alkoholt reakcióképes észtere, például halogenid, mint például klorid vagy bromid, vagy pedig szulfonsav-észtere, például metánszulfonsavésztere vagy p-toluolszulfonsav-észtere formájában is használhatjuk, és e származékot valamely kondenzálószer, például egy bázikus jellegű kondenzálószer, például egy alkálifém vagy alkáliföldfém karbonátja, oxidja vagy hidroxidja, mint például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk a (Xllg) általános képletű aminokkai. E reakciókat célszerűen valamely semleges oldószerben végezzük, így p'íldául abban az esetben, ha valamely reakcióképes karbonsav-származékot reagáltutunk egy (Xllg) általános képletű aminnal, akkor a reakciót valamely aromás jellegű oldószerben, mint például benzolban vagy toluolban végezzük, míg, ha valamely (Xllf) álta’ános képletű, reakcióképes észteresftett alkanolt reagáltatunk egy (Xllg) általános képletű aminnal, akkor a reakciót valamely rövid szénláncú alkanolban, mint például etanolban végezzük. A (Xllg) általános képletű aminokat a nitrogénatomon fématomot viselő származékaik, például alkálifém-származékaik, mint például lítiumszármazékaik formájában is használhatjuk, az ilyen reakciókat általában valamely éterszerűoldószerben, mint példáuldi(n-butil)éterben, és valamely védőgáz, például nitrogén vagy argon atmoszférában végezzük. Xz. (V) általános képletű szabad karbonsavakat' előnyösen valamely savas jellegű, a víz kihasadását elősegítő katalizátor jelenlétében, például valamely prc tontartalmú sav, mint például sósav, bróm-hidrogérsav, kénsav, foszforsav, bórsav, benzol-szulfonsav vagy toluol-szulfonsav, vagy pedig valamely Lewis sav, mint például bór-trifluorid-éterát jelenlétében, a felhasznált alkohol fölöslege és/vagy valamely semleges oldószer jelenlétében, szükség esetén a reakció során felszabaduld víz desztillációs, például azeotróp desztillációs eltávolítása közben reagáltatjuk a (Xllb) általános képletű vegyülctckkel. E reakciókat a víz megkötésére alkalmas kondenzálószerek, például megfelelően helyettesített karbodiimidek, mint például N,N’-dietil-, N,N’-diciklohexil- vagy N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid je5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
