196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196 956 8 i) reakció titánizopropoxid-t-butilperoxiddal diklórmetánban és L-dietil-tartarátban. j) reakció Rl3CH2P+Ph3Br_-tal butillítium jelenlétében és tetrahidrofuránban, mind oldószerben. k) reakció metanolban R2SH-val. A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiailag hatásosak mint leukotrién antagonisták. Ezt a hatást tengeri malac ileum-szelvényén végzett in vitro teszttel mutathatjuk ki 10 ng 50 pg koncentrációban a Schild-féle módszerrel (1947) Brit J. Pharm. 2, 197-206). Az (I) általános képletű nem védett vegyülcleket az alábbi példákban írjuk le és ezek a vegyületek kevesebb mint 10-5 mól IC50-t mutattak LTD4- gyel szemben.) A találmány szerinti vegyületek in vivo is hatásosnak mutatkoztak a tengeri malac tüdőműködési tesztben [Austen and Drazeh (1974) J. Clin. Invest. 53 1679 - 1685) 0,05 pg - 5,0 mg/kg intravénás dózis-szintek mellett és a módosított „Herxheimer” tesztben {Journal of Physiology [London 117 251 (1952)]} 25-200 mg/kg dózisoknál. A „Herxheimer” teszt hörgőgörcsön alapszik tengeri malacon és igen erősen hasonlít az ember asztmás rohamához. A találmány szerint előállított vegyületeket tehát olyan betegségek gyógyászati kezelésére használhatjuk, amelyeknél leukotriénck fordulhatnak elő. Ide tartoznak a tüdőrendszer allergiás reakciói, amelyeknél feltételezhetően a bronchospazmus okimediátorai a leukotriének, ilyen betegség például az allergiás tüdőrendellenesség, pl. külső asztma, ipari, pl. farmer tüdő és „Pigeon Fanciers” tüdő, valamint más gyulladásos rendellenességek, pl. akut vagy krónikus fertőzésekkel kapcsolatos betegségek, pl. allergiás bőrbetegségek, ektopikus és atopikus ekcémák, foriázis, kontakt túlérzékenység és angioneurotikus ödéma, bronhitis és reumás láz. A találmány kiterjed tehát a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, vagy gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmazó gyógysze-készítmények előállítására is, ahol a hatóanyag gyógyászatiig elfogadható só is lehet. A vegyületeket különböző módon adagolhatjuk, például orálisan vagy rektálisan, topikálisan vagy parenterálisan, pl. injekció útján, különösen inhalálással és gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk a vegyületeket. A készítmények ismert módon állíthatók elő és legalább egy hatóanyagot alkalmazunk a készítmények előállítása során. A hatóanyagot rendszerint hordozóval keverjük össze vagy hígítjuk és/vagy egy hordozóba zárjuk, mint például kapszula formájában papír vagy más zacskó formájában. Ha a hordozó hígítóként szolgál, akkor szilárd vagy félig szilárd vagy folyékony anyag lehet, amely közegként szolgál a hatóanyag számára. A készítményt tabletta, cukorka, pasztilla, ostya, elixir, szuszpenzió, aeroszol (szilárd vagy folyékony közeg) vagy kenőcs formájában állíthatjuk elő, mely például maximum 10 súly % hatóanyagot tartalmaz, továbbá kemény és lágy zselatinkapszulák, kúpok és injekciós oldatok, szuszpenziók és steril csomagolt porok formájában állíthatjuk elő a készítményeket. Az inhalálás útján történő adagoláshoz különösen aeroszolokat, atomizűröket és gőzölő edényeket használunk. Megfelelő hordozókra példaként említhetjük a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőket, tragantmézgát, kalciumfoszfátot, alfátokat, zselatinszirupot, metilcellulózt, metil- és propilhidroxibenzoátot, talkumot, magnéziumsztearátot és ásványi olajat. A készítmények úgy is előállíthatok, hogy gyorsan, késleltetve vagy hosszantartóan szabadítsák fel a hatóanyagot az adagolás után. Ha a készítményeket egységdózis formájában állítjuk elő, akkor előnyös, ha mindegyik egységdózis forma 5 mg-500 mg például 25 mg-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma azt jelenti, hogy fizikailag különálló egységeket állítunk elő, amelyek mint egységdózisok alkalmasak az adagolásra embernek cs állatnak és mindegyik egység meghatározott mennyiséget tartalmaz, amelyet a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükségesnek tartunk a kívánt gyógyászati hordozókkal együtt. A hatóanyagok széles dózishatáron belül hatásosak, pl. a napi dózis általában 0,5 — 300 mg/kg közé esik, rendszerint 5-100 mg/kg. Azonban az adagolandó adagot az orvos határozza meg a körülmények figyelembevételével, ide- tartoznak a kezelendő állapot, a kiválasztott hatóanyag, a kiválasztott adagolásmód és ezért a fent megadott dózishatárok nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A vegyületek szerkezetét ÍR és/vagy NMR és/ vagy tömcgspektrum-analízisse! igazoltuk és a készítmény tisztaságát legtöbb esetben nagynyomású folyadékkromatográfiásán ellenőriztük. A nem illékony termékeket tömegspektrográfiával vizsgáltuk a gyors atombombázás technikájával. Jelentős [M-H]~ ionokat és (karakterisztikus fragmens ionokat) figyeltünk meg. Az NMR adatokat az 1. sz. táblázat tartalmazza a példákban feltüntetett ER analízis kódszámokkal jelölve. /. példa a) 3-Karboxifahéjsav-metilészter 16,4 g 3-Karboxibenzaldehid metilésztert 125 ml toluolban oldunk és hozzáadunk 34,4, g kristályos formilmetilén-trifenilfoszforánt keverés közben nitrogén áramban. Az elegyet 100 °C-ra melegítjük és 4-5 óra hosszat keverjük. Sötétszalmaszínü oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk. Az oldhatatlan trifenilfoszfinoxidot szűréssel eltávolítjuk és a sötétsárga szűrletet vákuumban bepároljuk és szilikagélen extraháljuk. Eluálószerként dietiléter és n-hexán 50 :50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet halványsárga szilárd kristályos termék formájában kapjuk, amely 86-87 °C-on olvad. b) 3 - (2 - formil - 1,2 - oxido - etil) - benzoesav metilészter 400 mg 3-karboxifahéjsav metilésztert 12 ml metanolban oldunk és hozzácsepegtetünk 640 mg nátriumhidrogénkarbonát és 1,6 ml 28%-os hidrogénperoxid 24 ml vízzel készített kevert oldatához. Az adagolás befejezése után az elegyet másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a vékonyrétegkromatográfia szerint már nincs jelen a kiindulási aldehid. A ködös oldatot diklórmetánnal (3 x 10 ml) extrahál5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
