196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196 956 10 juk és vákuumban bepárolva 453 mg közel színtelen olajat kapunk főleg a kívánt aldehidhidrát formájában. A terméket benzolból azeotróp desztillációnak vetjük alá és így a kívánt terméket 340 mg mennyiségben, közel színtelen olaj formájában kapjuk, amely a hűtőben állás hatására kikristályosodik. c) 3 - (4 - formil - 1,2 -oxido - but - 3(E) - enil) - benzoesav metílészter A b) pont szerinti terméket 40 ml benzolban feloldjuk és 2 g kristályos formil - metilén - trifenilfoszforánt adunk hozzá és az eiegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük nitrogén áramban. A benzolt vákuumban lepároljuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk, hogy az oldhatatlan trifeniifoszfinoxidot eltávolítsuk. Az éteres extraktumot bepároljuk és a maradékot feloldjuk egy kevés 50/50 térfogatarányú dietiléter/n-hexán elegyben szilikagélen kromatografáljuk. Előhívószerként a fenti oldószerelegyet használjuk. A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük és bepároljuk és halványsárga olajat kapunk. d) 3 - (1,2 - oxido - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav metilészter 2,45 g n-decil-trifenilfoszfóniumbromidot feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban és nitrogén áramban keverjük és - 78 °C-ra hütjük. 3,4 ml hexánban oldott 1,55 mólos butillítium oldatot adunk fokozatosan hozzá, miközben azonnal narancssárga szín jön létre. 15 perc múlva a céltermék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és az oldatot 20 percig - 70 °C-on tartjuk, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot dietilétcr és n-hexán 50/50 arányú elcgyével extraháljuk. Az extraktumot koncentráljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Ugyanezzel az oldószerrel hívjuk elő. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk, amely hűtés hatására kristályosodik. e) Rel(l R,2S) - 3 - (2 - S - ciszteinil -1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil) - benzoesav ER 1498 (Rel: 1R,2S és 1S,2R izomer elegy) A d) pont szerinti vegyületet nitrogénben reagáltatjuk 0,88 g N - triflóracetil - cisztein - metilészter és 1,1 ml trietilamin 4,5 ml vízmentes metanollal készített oldatával szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. Ezután a kiindulási epoxid eltűnik a vékonyrétegkromatográfia szerint. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd feloldjuk kis mennyiségű dietiléter/n-hexán 50/50 arányú elegyében és szilikagélen kromatografáljuk. ELős.zör ugyanazzal az oldószereleggyel hívjuk elő, hogy eltávolítsuk a kiindulási epoxid nyomait, majd trietiléterrel hívjuk elő, és így a cím szerinti vegyület teljesen védett változatát kapjuk halványsárga szalmaszín formájában. A terméket feloldjuk 7 ml tetrahidrofuránban és 20 ml 1 mólos lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá. További víz hozzáadásával ködös oldatot kapunk. 3 nap múlva a hidrolízis még nem teljes, és így A ml további lítiumhidroxid oldatot adunk hozzá. Még 4 nap múlva pH = II körüli értéken a kapott tiszta oldatot dietiléterrel extraháljuk. A maradék vizes fázist ezután óvatosan pH = 3,5; 4-re állítjuk be sósavval, majd többször extraháljuk diklórmetán és metanol 3/1 térfogatarányú elegyével. Az összeöntött szerves fázist óvatosan vákuumban bepároljuk és a cím szerinti vegyületet először halvány szalmaszínü olaj formájában kapjuk, amely fokozatosan törékeny szilárd anyaggá alakul. (=53 mg) i/f , A következő vegyületet hasonlóan állítottuk elő: Rel - (1R,2S) - 3 - [2 - S - ciszteinilgücini) - 1 - hi Iroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienilj - benzoesav ER 1237 A terméket halvány szalmaszínű olaj formájában kaptuk (80%). 2. példa a) 3-Metoxíkarbonílfahéjsav 82 g 3-karboxibenzaldehid metilésztert 250 ml vízmentes piridinben oldunk és 52 g malonsavat adunk a kevert oldathoz. Ezután 5 ml piperidint adunk hozza és az oldatot lassan refluxív melegítjük. Enyhén eroíerm reakció játszódik le, amely közben széndioxtd keletkezik. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és további 21,1 g malonsavat adunk hozzá. Az oldatot ezután még 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, mielőtt lehűtjük és jég és 1 liter 5 mólos sósav elegyébe öntjük. A kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk, mielőtt vákuumban 50 °C-on 2 napig szárítjuk. A nyers terméket ezután jégecetből átkristályosítjuk és így színtelen lemezeket kapunk, amelyek 189-190 °C-on olvadnak és a termék kizárólag E izomerbőll áll. b) (E)-3-metoxikarbonil-cinnamilklorid 13.9 g oxalilkloridol hozzáadunk 20,6 g 3 - metoxi - karbonilfnhéjsav 200 ml éterrel készített kevert izuszpenziójához, majd 1 csepp dimetilformamidot adunk hozzá a reakció katalizálására. Az eiegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezalatt valamennyi szilárd anyag feloldódik és az oldatot szárazra pároljuk. Fehér kristályos savkloridot kapunk, amely 70-71 "C-on olvad. c) (E)-3-metoxíkarbonilcínnamilalkohol 24 g 3-metoxikarboni)cinnamilkloridot feloldunk vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 63,5 g lítium - tri - tere - butoxialumíniumhidrid 250 ml tetrahidrofuránban készitett oldatához adjuk -78”C-on. A kapott tiszta oldatot — 78'C-on 30 percig keverjük, majd jéghez és 750 ml sósavhoz adjuk. A két fázis elegyét négyszer extraháljuk dikiórmetánban. A diklórmetánt lepároljuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj formájában kapjuk. d) (E) - 3 - (3 - hidroxi - 1,2 - oxidopropil) - benzoesav metilészter 1,92 g 3-metoxikarbonil cinnamilalkoholt feloldunk 50 ml diklórmetánban, lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk a lehűtött oldathoz cseppenként 1,72 g metaklórperoxibenzoesavat 10 ml diklórmetánban. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, 2 óra múlva leszűrjük a metaklórbenzoesavat és az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal kétszer mossuk. A diklórmetánt lepárolva a cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
