196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 1 O '. 056 26 hidroxid oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban lepároljuk, a vizes fázist 2 mól sósavval megsavanyítjuk, kétszer extraháljuk diklórmetánnal. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és a szerves extraktumokat bepárolva a cím szerinti terméket halványsárga olaj formájában kapjuk. (Proton NMR és riversz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiásán kimutatva 30% (E), (E) izomer van jelen.) 44. példa a) 2,3-oxido-3-fenil-propionaldehid 16 mi telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal pufferezett 50%-os hidrogénperoxid oldathoz hozzácsepegtetünk jeges hűtés közben 26,4 g fahéjsavaldehidet 100 ml metanolban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk toluollal. A szárított extraktumokat a cím szerinti vegyület izolálása nélkül közvetlenül használjuk fel a b) lépésben. b) 4,5-oxido-5-fenil-2-pentenal 300 ml vízmentes toluolban feloldott a) lépés szerinti 2,3 - oxid - 3 - fenilpropionaldehidet 60,8 g forrni!- metilén - trifenil - foszforánnal kezelünk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradék szilárd anyagot háromszor extraháljuk éterrel, ultraszónikusfürdőt alkalmazva. Az éterextraktumokat leszűrjük, bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet sziliciumdioxid oszlopon kromatografálva tisztítunk és eluálószerként hexán és éter 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Sárga o'.ajszerű terméket kapunk. c) 1,2 - oXido - 1 - fenílpentadeka - 3(E),5(Z) - dién 20,54 g n - decil - trifenilfoszfónium - bromid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához, melyet - 70 °C-ra hűtünk szárazjég és acetonfürdő segítségével, 26,6 ml 1,1 mólos n - butíllítium - hexános oldatot adagolunk nitrogénben. Azonnal jelentkezik az ilid narancs színe. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a b) lépés szerinti 4,5 - oxido - 5 - fenil - 2- pentanal 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióhőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, a viszszamaradó félig szilárd anyagot négy ízben extraháljuk dietiléterrel ultrahangos alkalmazásával és az extraktumokat leszűrjük és bepároljuk, így sárga olajat kapunk. Ezt az olajat kromatográfiásan tovább tisztítjuk (sziliciumdioxid, eluálószer hexán és víz I : 1 arányú elegye). Mozgékony sárga olajat kapunk termékként, amely -20QC-ra hűtés hatására kristályosodik, olvadáspont 50 °C alatt. d) Rel (1R,2S) - 2 * (2 - metoxikarboniletiltio) - I- hidroxi - 1 - fenílpentadeka - 3(E),5(Z) - dién 0,44 g 3 - merkaptopropionsav - metilészter 2 ml metanollal készített oldatához nitrogénben 0,5 ml trietilamint adunk. Az elegyet 1,00 g epoxidot tartalmazó másik edénybe helyezzük át nitrogén áramban. A reakcióelegyet 20 óra hosszat keverjük, majd to\ábbi 0,44 g tiolt és 0,5 ml trietilamint adunk hozzá. További 20 óra múlva szobahőmérsékleten az illékony anyagokat nitrogén áramban eltávolítjuk és a maradékot sziliciumdioxid oszlopon kromatografáljuk. Eluálószer hexán és dietiléter 3 : 1 arányú elegye. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk. e) Rel (1R,2S) - 2 - (2 - karboxietiltio) - 1 - hidroxi - 1 - fenilpenta - deka - 3(E),5(Z) - dién ER 5332 0,49 g (d) lépés szerinti metilészter, 3 ml tetrahidrolürán és 3,5 ml 1 mólos litiumhidroxid oldat elegyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist kétszer megsavanyítjuk 2 mólos sósavval és kétszer e (traháljuk dietiléterrel. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljtsk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában k ipjuk. 45. példa (alternatív módszer) a) 3 - (3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol - 5 - il) - fenil] - 2 - propenol 2,02 g 3 - [3 - (1H - tetrazol - 5 - il) - fenil] - 2 - p openol 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 1,5 ml trietilamint, majd 2,8 gszu trifenilklórmetánt adagolunk vízmentes diklórmetánban. Az oldatot szobahőmérsékleten 90 percig keverjük, majd 50 ml vizzel és 50 ml 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványbarna viszkózus olajat kapunk, amely állás hatására krémszerű szilárd anyagként kristályosodik. b) (2S,3S) - 3 - [3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol- 5 - il) - fenil] - 2,3 - oxidopropanol 1,85 g L - ( + ) - dimetiltartarátot adunk 10 ml vízmentes diklórmetánban cseppenként 3,1 ml titán(IV nzopropoxid 30 ml vízmentes diklórmetánnal készíte:t kevert oldatához -25°C-on nitrogén áramban. Az oldatot 10 percig keverjük és hozzáadunk 4,5 g 3 - [3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol - 5 - il) - fenil] - 2 - propenol 20 ml vízmentes diklórmetánnal készítést oldatát, majd 6,7 ml 3,7 mólos t - butil - hidroperoxid toluolos oldatát, mindkét adagolás- 20-----25 °C-on történik. A halvány narancsszínű oldatot állni hagyjuk jégszekrényben 3 óra hosszat. A kevert oldathoz 50 ml 10%-os vizes borkősavat adunk, az elegyet egy óra hosszat keverjük, leszűrjük és elválasztjuk. A diklórmetános réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon sárga olajat kapunk. Ezt az olajat széntetrakloridban feloldjuk, vízzel mossuk, magncziumszulfát felett szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga olajat kapunk. Az olajat szilikagél oszlopon kromatografá‘juk. Eluálószerként dimetiléter és hexán 2 :1 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és így színtelen kristályos terméket kapunk. ;) (4S.5S) - 5 - [3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol- 5 - il) - fenil] - 4,5 - oxido - 2 - pentenal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
