196956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új leukotrién antagonista szulfid, szulfoxid és szulfon származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 196 956 28 5,0 g szilárd krómtrioxidot adunk 7,9 ml piridin 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített kevert oldatához 5 °C-on. Az elegyet 45 percig keverjük, majd 13 °C-ra melegítjük és hagyjuk, hogy feloldódjon az egész krómtrioxid, majd 4,61 g b) lépés szerinti epoxialkohol, 50 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk gyorsan hozzá. A sötét elegyet 90 percig keverjük, felmelegítjük szobahőmérsékletre, majd Florisil szűrőanyagon keresztül leszűrjük, így eltávolítjuk a krómsókat és a szűrletet bepároljuk csökkentett nyomáson. IÍy módon halványsárga olajat kapunk. 1,8 g olaj 75 ml benzollal készített oldatához nitrogénben egyszerre hozzáadunk 1,38 g formil - metilén- trifeniifoszforánt, a szuszpenziót szobahőmérsékleten nitrogén áramban 8 óra hosszat keverjük, az el nem reagált ilidet leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be. A barna olajat forró éterrel extrah: ijuk, lehűtjük, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amely állás hatására kirstályosodik és sárga színű szilárd anyag keletkezik. d) (1S,2S) - 5 - {3 - [2 - (1,2 - oxido) - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fend} - 2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol 8,91 ml 1,5 mólos ne-butillítium hexánnal készített elegyét hozzácsepegtetjük 6,07 g n - decil - trifenilfoszfóniumbromid 130 ml vízmentes íetrahidrofuránnal készített oldatához, (az n - decil - trifenilfoszfóniumbromidot csökkentett nyomáson 16 óra hosszat 80 'C- on szárítottuk), az adagolás - 70 “C-on nitrogén áramban történik. A tiszta mélyen narancsszínű oldatot 10 percig -70°C-on keverjük, majd 6,4 g 5 - [3 - (2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol - 5 - il) - fenil] - 4,5 - oxido - 2 - pentenal 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A halványsárga oldatot —70'C-on egy óra hosszat keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be. Az olajat négyszer 200 ml éter és hexán 1 : 2 arányú elegyével extraháljuk és a halványzavaros extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk. e) (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - metoxikarboniletiltio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - 2 - trifenilmetil - 2H - tetrazol ER 7183 4,5 g (1S,2S) - 5 - {3 - [2 - (1,2 - oxido) - pentadec - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - 2 - trifenilmetil - 2 - H - tetrazol és 2,06 ml trietilamin 15 ml metanollal készített oldatát egy edénybe helyezzük. Ezt az oldatot 900 mg 3 - tiopropionsav - metilészterhez adjuk nitrogénben és az oldatot 24 óra hosszat szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakció teljes nem lesz. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így barna olajat kapunk, amelyet szilícíumdioxid oszlopon kromatografálunk éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában kapjuk. 0 (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - (2 - karboxietiitio) - 1 - hidroxipentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil} - 1H - tetrazol - nátrium só ER 5524 2,74 g (1S,2R) - 5 - {3 - [2 - metoxikarboniletiltio)- 1 - hidroxi - pentadeka - 3(E),5(Z) - dienil] - fenil}- 2 - trifenilmetil - 2H - tetrazolt feloldunk 50 ml éterben, melyhez 20 ml 5 mólos vizes sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, amikor a vékonyrétegkromatográfia a trifenilmetil elfogyását jelzi, akkor a védettséget kialakítottuk. Az étert csökkentett nyomáson bepároljuk, 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd addig adagolunk 2 mólos vizes lítiumhidroxidot, amíg az oldat lúgossá nem válik. Az elegyet éjjel szobahőmérsékleten hagyjuk kevertetni. A vizes lúgos fázist ezután elkülönítjük, 2 mólos vizes sósavval megsavanyítjuk, kétszer 50 ml éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Barna olajat kapunk, amelyet szilícíumdioxid oszlopon kromatografálunk és étert alkalmazunk eluálószerként. A kívánt frakciót. csökkentett nyomáson bepároljuk, így halványsárga olajat kapunk. Az olajat 1 ekvivalens 0,5 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonátban feloldjuk és fagyasztva szárítva a nátrium sót kapjuk. A találmány szerint előállított vegyületek kikészítésénél a sóformát alkalmazzuk előnyösen. A következő készítményeket mutatjuk be példaszerűen: 46. példa Lágy zselatin-kapszula Mindegyik lágy zselatin-kapszula a következő komponenseket tartalmazza: hatóanyag 150 mg arachis olaj 150 mg A komponenseket összekeverjük és a keveréket lágy zselatin-kapszulákba töltjük a megfelelő berendezés segítségével. 47. példa Kemény zselatin-kapszula Összetétel: hatóanyag 50mg PEG 4000 250 mg A PEG 4000-et megolvasztjuk és összekeverjük a hatóanyaggal, még megolvadt állapotban az elegyet a kapszula-tokokba töltjük és hagyjuk lehűlni. 48. példa r . Aeroszol hatóanyag 10 mg etanol 50 mg diklórdifluormetán (felhajtógáz 12) 658 mg diklórtetrafluoretán (felhajtógáz 114) 282 mg A hatóanyagot etanolban feloldjuk, a koncentrátumot extrudált alumíniumtartályokba töltjük, inhaláló aeroszolok céljára. A tartályokat 12-es gázfelhajtóval gázmentesítjük és a megfelelő mért dózisszeleppel lezárjuk. A termék térfogata, amely az egyszerre kihajtott térfogatnak felel meg, 50- 100 pl ekvivalens 0,5- 1 mg hatóanyagra. 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
