196949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196949 4 etil-acetáttal hígítjuk, a szerves réteget vízzel, 2 alkalommal 1 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után piszkosfehér színű szilárd anyag marad vissza, amelyet forró hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítunk, így 836 mg (74%) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfia: R, = 0,11 (hexán : etil-acetát — 1 í 1, előhívás: foszfomolibdénsav + UV). Elemi analízis a C,jHj5N02 összegképletre: számított: C 74,67, H 6,27, N5,81%; talált: C 74,62, H 6,28, N5,68%. Olvadáspont: 132—143 °C. 2. példa N-(l,l-Dimelil-etil)-N~hidrvxi(1,1 ’-bifenilil)-4-acetamid 500 mg (2,36 mmol) l,l’-bifenil-metil-karbonsav 10 ml száraz benzollal készült kevert oldatához argon alatt 0,23 ml (2,0 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk. Ehhez az oldathoz 10 percenként 2 csepp dimetil-formamidot cseppentünk, amíg a gázfejlődés megszűnik és az oldat kissé opálossá válik. Az elegyet egy órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson forgóbepárlóban hűtés nélkül bepároljuk. A nyersterméket, amely fehér szilárd anyag, 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 593 mg (2 ekvivalens) N - tere - butil - hidroxil - amin - hidrogénklorid 20 ml tetrahidrofurán és víz 1:1 elegyével készült oldatához csepegtetjük 0 °C-on, 1,0 ml (3 ekvivalens) trietil-aminnal együtt. Az oldatot 1 órán át 0 "C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet aztán etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves réteget vízzel, két alkalommal 1 n sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepádással olajat kapunk, amely állás közben kristályokat képez. Ezt a szilárd anyagot forró hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 69 mg (10%) cím szerinti vegyületet kapunk hoszszű sárgát tűk formájában. Vékonyréteg-kromatográfia: R, — 0,40 (hexán : etil-acetát = 1:1, előhívás: UV 4- CeMo) Elemi analízis a C|RH2,N04 összegképletre: számított: C 76,30, H 7,47, N 4,94%; talált: C 76,43, H 7,63, N4,81%. Olvadáspont: 133—135 °C. 3. példa N-Hidrvxi-N-fen il-fen il- buti ram id 500 mg (3,1 mmol) 3-fenil-proptl-karbonsav 10 ml száraz benzollal készült oldatához argon alatt keverés közben 0,30 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot adunk, majd 10 percenként 2 csepp dimetilformamidot csepegtetünk hozzá, amíg a gázfejlődés megszűnik és az oldat kissé opálos lesz. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd melegítés nélkül forgóbepárlóban betöményítjük. A nyersterméket 5 ml tetrahidropiránnal hígítjuk és 666 mg (2 ekvivalens) N -fenil-hidroxil-amin 20 ml tetrahidrofurán és víz 1 1 elegyével készült, 0 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük 0,85 ml (2,0 ekvivalens) trietil-aminnal együtt. Az oldatot 0 °C-on 1 órán át keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és a szerves réteget vízzel, két alkalommal 1 n sósavval, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet forró hexán és etilacetát elegyéből átkristályosítunk, így 451 mg (58%) cím szerinti vegyületet kapunk lapos, aranysárga kristályos anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfia: R,: 0,47 (hexán : etil-acetát —1:1, UV + CeMo) Elemi analízis a C16H17N02 összegképletre: számított: C 75,27, H6,71, N5,49%; talált: C 75,55, H 6,71, N 5,30%. Olvadáspont: 90—91,5 °C. 4. példa N-Hidroxi-N-(fenil-metil)-ciklohexilacetamid A) O- Tetrahidropiran-2-ilhidroxil-amin (H2N-OTHP) 10.0 g (61,4 mmol) N-hidroxi ftálimidet enyhe melegítés közben 70 nil száraz diklór-metán és 80 ml dioxán elegyében oldunk, majd 6,16 ml (67,6 mmol), 1,1 ekvivalens) dihidropiránt és 200 mg (2 tömeg%) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át keverjük argon alatt, szobahőmérsékleten. Az elegyet két alkalommal telített nátrium-bidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük és szűrjük, így 13,43 g (89%) O-tetrahidropiranilhidroxi-ftálimidet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 123—125 "C-on olvad. Az NMR- spektrum adatai (60 MHz, CDCI3) a szerkezetnek megfelelnek. Vékonyréteg-kromatográfia: Rj—0,75 (etil-acetát : hexán =1:1, UV+ PMA) 13.0 g (52,6 mmol) O-THP-hidroxi-ftálimid 30 ml száraz benzollal készült kevert oldatához 2,82 ml (53,0 mmol) metil-hidrazint adunk, és az elegyet argon alatt 15 percig 80 °C-on tartjuk. 50 ml-re bepótoljuk, majd vákuumdesztilláljuk, így 5,46 g (89%) kívánt THP-hidroxil-amint kapunk színtelen tiszta olaj alakjában, amely 1,32 kPa-on 70 ’C-on forr. Megjegyzés: A vegyület mélyhűtőben való hűtésre argon alatt kristályosodik. Vékonyréteg-kromatográfia: T,=0,31 (etil-acetát : hexán-1:1 UV+PMA) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
