196949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxámsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196949 6 B)N-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)ciklohexil-acetamid 1,0 g (7,0 mmol) ciklohexil-metil-karbonsav 40 ml dikldr-metánnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához argon alatt 1,64 g (2,0 ekvivalens) O-tetrahidropiran - 2 - il - hidroxil - amint, 1,14 g (1,2 ekvivalens) 1-hidroxi-benztriazolt, 1,73 g (1,2 ekvivalens) N,N’-dicik!ohexi!-karbodiimidet adunk. 0,5 órán át 0 °C-on tartjuk, majd argon alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 6 órán át keverjük az oldatot. Ezután szűrjük az elegyet, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó fehér szilárd anyagot LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 :1 arányü elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva, a visszamaradt anyagot hexánnal eldörzsölve 1,05 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. C) N - ( Fe n il-me t i l) - N - (te t r ahidropiran-2-il-oxi)-ciklohexil-acetamid 500 mg (2,1 mmol), a B) részben előállított vegyület 10 ml száraz toíuollal készült kevert oldatához 55 mg (1,1 ekvivalens) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 0,74 ml (3,0 ekvivalens) benzil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet forrásig melegítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és etil-acetáítal hígítjuk, majd 5%-os kálium-bidrügén-szulfát oldattal kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-kíorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányi! elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 560 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia: Rf=0,19 (hexán: etilacetát“* 9 : 1 UV+CeMo) D) N-Hidroxi-N (fenil-metil)ciklohexil-a cetamid A C) részben kapott vegyület 560 mg-jának (1,7 mmol) 10 ml metanollal készült kevert oldatához argon alatt 510 mg (1,2 ekvivalens) piridinium - p - toluolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőben 60 ‘C-on tartjuk 24 órán át, majd etil-acetáttal hígítjuk, 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva piszkosíehér szilárd anyag marad vissza, amelyet hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk, így 380 mg (91%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér sziláid anyag formájában, amely 83—85 °C-on olvad. Vékonyréteg-kromatográfia: R, — 0,45 (hexán : etil-acetát — 1:1, UV + CeMo). Elemi analízis C15H21.0,1 H2Ó összegképletre: számított C 72,28, H 8,57, N 5,62%; talált: C 72,28, H 8,49, N 5,51%. Olvadáspont: 83—85,5 °C. 5. példa N-Hid/vxi-N-(fenil~mail)-fenilbutiramid A) N-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)fenil-butiramid 1,0 g (6,1 mmol) 3 - feni! - propil - karbonsav ■ 0 mi diklór-meíánnal készült, 0 °C-ra hűtött oldatához argon alatt 1,43 g (2 ekvivalens) H2NOTHP-t, 987 mg (1,2. ekvivalens) 1-hidroxi-benztiiazolt, 1,51 g (1,2 ekvivalens) N,N’ - diciklohexil - aröodiimidet adunk egymás után. 0,5 óráig az oldatot 0 "C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 4 órán át argon alatt keverjük. Az elegyet. szűrjük, vákuumban bepároljuk, így 113 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. B) N-(Fenil-metil)-N(tetrahidropiran-2-il-oxi)fenil-butiramid 520 mg (197 mmol), az A) részben előállított vegyület 10 ml száraz toíuollal készült kevert oldatához argon alatt 52 mg (1,1 ekvivalens) nátriumhidridet adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 0,71 ml (3,0 ekvivalens) benzil-bromidot adunk hozzá. Forrásig melegítjük, és 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfáttal kiiázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk; és bepároljuk. A kapott sárga olajat LPS-1 kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 arányü elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 550 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia: R<: 0,12 (hexán : etil-acetát - 9 : 1, UV + PMA). C) N-Hidroxi-N-(fenil-metil)fenil-butiramid 550 mg (1,55 mmol) a B) részben előállított vegyü’et 10 ml metanollal készült, keveri oldatához argon alatt 391 mg (1,0 ekvivalens) piridinium-ptoluolszulfonátot adunk. Az oldatot olajfürdőben 60 °C-on tartjuk 48 órán át. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk. A szerves réte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
