196911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás különösen szilárd halmazállapotú szervetlen és/vagy szerves vegyületet/vegyületeket,különösen gyógyszerhatóanyagot/anyagokat tartalmazó szabályozott méretű részecskék,előnyösen granulátumok előállítására
3 196 911 4 Az 58—49428 sz. japán közrebocsátási iratból [C. A., 99,28014a (1983)] ismert eljárásnál a hatóanyag és a segédanyagok 100—150 pm-nél kisebb részecskéit 80 (minél kisebb átmérőjű oldószcrcscppckkcl keverik össze, majd a keveréket porlasztva szárítják. Ilyen módon egy adott mérettartományba cső granulátumot kapnak. Az ismert eljárás eredményes kivitelezésének előfeltétele, hogy valamennyi felhasznált szilárd alkotórész egy adott részecskeméretnél kisebb legyen, mivel a granulálás során a részecskeméret csak növekedhet. Ezért az esetek többségében az egyes alkotórészek előzetes aprítására és szitálására van szükség. Az ismert eljárások további hátránya, hogy az alkalmazásukkal előállított granulátumból készült gyógyszertabletták mechanikai szilárdsága, és belőlük a hatóanyag kioldódása sok esetben nem kielégítő. A találmány célja olyan eljárás biztosítása, amellyel egyszerűen és gazdaságosan állíthatunk elő vcgyülctct és segédanyagot is tartalmazó, szabályozott méretű részecskéket, különösen olyan granulátumot, amelyből kedvezőbb mechanikai szilárdsággal és hatóanyag-kioldódással rendelkező tabletta készülhet. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük oly módon, hogy 30—120 °C közötti olvadáspontü vcgyülctct/vcgyülctcket vagy ettől eltérő olvadásponté, de 120 °C alatti forrásponté oldószerben/oldószerelegyben oldódó vegyületet/vegyületeket a tömegére/tömegükre számított legalább 20 tömeg % mennyiségű, a fluidizációs granulálásnál és szárításnál szokásos oldószcrrcl/oldószcrckkel, előnyösen vízzel, 1—4 szénatomos alkanollal és/vagy 1—4 szénatomos halogénezett alifás szénhidrogénnel, és kívánt esetben gyógyszertechnológiai segédanyaggal/ anyagokkal elegyítjük, majd a kapott oldatot vagy ömledéket 10—120 °C hőmérsékletű fluidizáló gázáramba porlasztjuk, amely gázáramban kezdetben az előállítani kívánt szabályozott méretű részecskék össztömegére számított legalább 5 % mennyiségű szilárd anyagot — amely scgédanyagból/anyagokból és adott esetben vcgyülctből/vegyülctekből áll — majd a porlasztás folyamán ehhez/ ezekhez hozzáadódó, kiváló szilárd részecskéket a porlasztás befejezéséig lebegtetjük, ahol a fluid ágy hőmérsékletét 50°C alatt tartjuk, végül a kapott granulátumot adott esetben további segédanyaggal/anyagokkal homogenizáljuk. A találmány alapja az a felismerés, hogy az oldószerrel/ oldószerekkel ömledékké alakított vagy oldatba vitt szilárd szervetlen vagy szerves anyagok szabályozott méretű részecskéi egyszerűen előállítliatók a porlasztva dermesztés vagy a porlasztva szárítás elve alapján a hagyományos fluidizációs granuláló berendezésekben is. Ennek következtében az ismert eljárásoknál alkalmazott műveletek jelentős része feleslegessé válik, illetve egy műveletben összevonva elvégezhető, ugyanakkor a képződő termék rendkívül kedvező tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány szerinti eljáráshoz minden olyan szervetlen vagy szerves vegyület felhasználható, amely szobahőmérsékleten szilárd halmazállapoté, s az olvadáspontja 30—120 °C közötti, vagy ha az olvadáspontja ennél magasabb, oldódik olyan oldószerben, vagy oldószcrclegyben, amely 120 °C alatti forrásponté, azaz a porlasztás után a fluidizáló gázzal nagyrészt eltávolítható. A találmány szerinti eljáráshoz több szilárd halmazállapoté szervetlen vagy szerves vegyület keverékét is felhasználhatjuk. Szilárd halmazállapoté szervetlen vagy szerves vcgyűletként előnyösen gyógyszerhatóanyagokat alkalmazunk. Oldószerként olyan, szobahőmérsékleten folyékony halmazállapoté szervetlen vagy szerves vcgyülctct alkalmazunk, amely alkalmas a szilárd halmazállapoté szervetlen vagy szerves vegyülct(ck) olvadáspontjának csökkentésére vagy a vcgyülct(ck) oldására, a jelenlevő anyagokkal nem lép kémiai reakcióba számottevő mértékben, s a porlasztás után a fluidizáló gázzal nagyrészt kihatjható. Több oldószer elegyét is használhatjuk oldószerként. Előnyösnek találtuk erre a célra a vizet, az J—4 s/énatomos alkanolokat, így az etanolt, propánok, izopropanolt stb. és az 1—4 szénatomos halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a kloroformot, vagy elegyeiket. Gyógyszertechnológiai segédanyagon általában a szilárd gyógyszerkészítmények előállításához szokásosan használt segédanyagokat értjük, így töltőanyagokat — például tejcukrot, keményítőt —, kötőanyagokat — például poli/vinil-pirrolidon/-t, zselatint, poli/vinil-acctát/-ot, ctilcellulózt, karboxi-mctil-ccllulóz-nátriumsót stb. —, szétesést elősegítő anyagokat — például ultraamilopektint, keményítőt, cellulóz-származékokat, csúsztató és tapadásgátló anyagokat — például alkáliföldfém-sztearálokat, talkumot, polictilénglikolt, stb. Egynél több segédanyagot is használhatunk. Fluidizáló gázként olyan gázt vagy gázclcgyct alkalmazunk, amely nem lép kémiai reakcióba számottevő mértékben a jelenlevő anyagokkal. Előnyös fluidizáló gáz a levegő vagy oxidációra hajlamos anyagok jelenlétében a nitrogéngáz. A találmány szerinti eljrás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a szilárd halmazállapotú vegyülctekct ömledékcik porlasztva dermesztése elvén alakítjuk szabályozott méretű részecskékké. Ehhez viszonylag alacsony — 30—120 °C közötti — olvadáspontú, nem bomlékony, szilárd halmazállapotú, szervetlen vagy szerves vegyületek használhatók fel, ezeket megolvasztjuk, és eközben annyi oldószert adunk hozzájuk, hogy a dermedéspontjuk 25—6Ü"C közötti értékre csökkenjen. Ezt a szilárd halmazállapotú vegyületre számított, általában 20—100 tömeg % oldószerrel elérjük. Az oldószerben előzetesen segédanyagokat — példáíl a granuláláshoz szükséges kötőanyagot/anyagokat — oldhatunk fel. A kapott többkomponensű olvadékot flui- i lizációs granuláló berendezésben a fluidizáló gázáramban lebegtetett, a dermesztendő anyag tömegéhez viszonyított legalább 5 % szilárd részecskékre porlasztjuk. Ez ítóbbiak scgédanyag(ok) és/vagy a dermesztendő anyag részecskéi lehetnek, s mennyiségük elsősorban a későbbiekben a granulátumból készíteni kívánt tabletta tömegéiül függ. A fluidizáló gáz hőmérsékletét az olvadék dermcdéspontjánál 20—30 °C-al alacsonyabb értékre állítjuk be; áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. A műveleti paraméterek beállítású - val pontosan szabályozhatjuk a porlasztva dermesztett anyag szcmcsemérctét. A fluid ágy hőmérsékletét 50 °C alatt, előnyösen 20—30 “C között tartjuk. A felhasznált oldószert a fluidizáló gázzal a kívánt mértékben távolítjuk el. A találmány szerinti eljrással nyert, szabályozott méretű részecskékhez adott esetben az úgynevezett külső fázist képező segédanyagokat is hozzákeverhetjük a porlasztás befejezése után a fluidizáció segítségével, ugyanabban a készülékben. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint a szilárd halmazállapotú vegyülcte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
