196911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás különösen szilárd halmazállapotú szervetlen és/vagy szerves vegyületet/vegyületeket,különösen gyógyszerhatóanyagot/anyagokat tartalmazó szabályozott méretű részecskék,előnyösen granulátumok előállítására
5 196 911 6 két oldataik porlasztva szántása elve alapján alakítjuk szabályozott méretű részecskékké. Ehhez a szilárd halmazállapotú, szervetlen vagy szerves vegyületekét 120 °C alatti forráspontú alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk. Azoldatban adott esetben különféle segédanyagokat is oldhatunk, például a granuláláshoz szükséges kötőanyagot/anyagokat. A kapott oldatot fluidizácids granuláló berendezésben a lluidizációs gázáramban lebegtetett, a porlasztva szárítandó anyag tömegéhez viszonyított legalább 5 % szilárd részecskékre porlasztjuk. Ez utóbbiak scgédanyag(ok) és/vagy a porlasztva szántandó anyag részecskéi lehetnek, s mennyiségük elsősorban a későbbiekben a granulátumból készíteni kívánt tabletta tömegétől függ. A fluidizáló gáz hőmérsékletét általában 50—120 °C-ra, előnyösen 60—90 "C-rn állítjuk be. A fluid ágy hőmérsékletét 50 UC alatt, előnyösen 25—35nC-on tartjuk. Az áramlás sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. A műveleti paraméterek beállításával pontosan szabályozhatjuk a porlasztva dermesztett anyag szemcseméretét. A felhasznált oldószert a fluidizáló gázzal a kívánt mértékben távolftjuk cl. Ha a találmány szerinti eljárással nyert, szabályozott méretű részecskéket külső fázissal kfvánjukclltáni, azennck kialakításához szükséges segédanyagokat hozzákeverhetjük a porlasztva dermesztett részecskékhez a porlasztás befejezése után. A találmány szerinti eljárással tehát rendkívül egyszerűen és gyorsan állíthatunk elő szabályozott méretű részecskéket vagy granulátumokat egy lépésben, anélkül, hogy a hagyományos kristályosítás lépéseit, a tisztítás és esetlegesen a kristályaink megváltoztatása miatt végzett átkrisiályosítás lépéseit, a porítás és a megfelelő méretfrakció elkülönítésének lépéseit, adott esetben a kismennyiségű gyógyszerhatóanyagok (például hormonok) porhigításának (triturálásának) lépéseit és adott esetben a granulálás lépéseit kiilön-külön el kellene végezni. Ezen túlmenően, maga a porlasztás művelete is lényegesen rövidebb idő alatt kivitelezhető, mint a hagyományos fluidizációs granulálás. Mivel a találmány szerinti cljrásnál a hatóanyagot tartalmazó cseppfolyós fázis porlasztással nyert cseppecskéiből a hatóanyag a öuidizált térbe előzetesen bevitt cs lebegtetett szilárd részeckékre kristályosodik, nagy interpartikuláris és nagy intrapartikuláris kohézióval rendelkező granulátum képződik. Ez a granulátum pormentes, homogén, egyenletes és pontosan szabályozható kristályilletve szcmcscmérctű, gördülékeny; közvetlenül tablettává préselhető, a tablcttázolt termék préselhctőségc, mechanikai szilárdsága a hagyományos granulálással készültekéhez képest lényegesen jobb. A porlasztva szárítandó, illetve dermesztendő anyaggal együtt oldott granulátum-kötőanyag a művelet során az illető anyaggal úgynevezett szilárd oldatot képezve szilárdul meg; az ilyen anyagok oldódási sebessége (például tablettákból a hatóanyag kioldódási sebessége) a hagyományos granulálással készült termékekéhez képest többszörös [Acía Pharmaccutica Hungarica 54/5/ 210—215.1984). A találmány szerinti eljárásnál a lebegtetett szilárd részecskék felülete igen nagy szárítási felületet képvisel, ezért elegendő alacsony szántási hőmérséklet alkalmazása az oldószer eltávolításához. így az eljárás energiaigénye mérsékelt. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 4 1. példa Trimetadion-larUilmú granulátum előállítása 100 kg porítatlan trimetadiont [3, 5,5-trimctil-2,4 oxazolidin-dion] duplikátorban 55 °C-on megolvasztunk és az olvadékhoz hozzáadjuk 11,28 kg poli/vinil-pirrolidin/ 24 liter 96 %-os ctanollal készült oldatát. A kapott clcgybcn a 45—47 "C közötti olvadáspontú trinictadion dermedéspontja mintegy 29 °C, ezért a porlasztva dermesztés kivitelezéséig az elegyet ennél magasabb hőmérsékleten, 35—4ü"C-on tartjuk. Fluidizációs granuláló berendezésbe előzetesen bemért és fluidizáltatott 28,90 kg tejcukor és 15,40 kg búr gonyakeményítő keverékére porlasztjuk a trimetadiontartaimú elegyet 2,5 liter/pere adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomáson. A fluidi/álást legfeljebb 25 "C hőmérsékletű levegővel biztosítjuk, amelynek áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. A fluid ágy hőmérséklete a porlasztás alat 18 - 20 "C. A porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünk 4,80 kg talkumot, 3,20 kg sztcarint és 0,42 kg kolloidális sziliciumdioxidot (Aerosil, gyártó: Degussa) és 3 percen át fluidizáltatva homogenizálunk. A fluid ágy hőmérséklete ezalatt 30 "C-ra emelkedik. A kapott granulátumot 18-as ipari számozású szitaszöveten préseljük át, majd table ttázlia tjük. A trimetadion hagyományos eljárással történő granulálása előtt a nagy szemcsemérete miatt porftást igényel, ez azonban porítógépen nem végezhető el, mivel az alacsony olvadáspontja miatt a szitáláskor keletkező súrlódási hő hatására megolvad. Ezért csak a kézi szitatással elkülönített frakció használható fel a granuláláshoz, azonban a szitált anyag újra összetapad. Maga az így kapott granulált termék igen puha, préseléskor erősen ragad. A találmány szerinti eljárásnál a hatóanyg alacsony olvadáspontja nem okoz nehézséget, maga a granulálás fele annyi idő alatt kivitelezhető, mint a hagyományos granu lálás. A kapott granulátum tablettázásával drazsémagokat készítettünk, és összehasonlítottuk az ismert eljárással kapott diuzsémagokkal, vizsgálva a törési szilárdságot, n szétesési időt, a kopási veszteséget és a külalakot Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Fizikai jellemzők Ismcrt 31 T3“^ Szcriní Törési szilárdság 15-20 N 100-120 N Szétesési idő 3 pere 3 pere Kopási veszteség erősen lemezesedik 0,4% Külalak erősen ragad, matt megfelelő Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással készült granulátumból előállított drazsémag 5—8-szor nagyobb szilárdságú, mint az ismert eljárással nyert tennék. A kopási veszteség mindössze 0,4%, míg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
