196911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás különösen szilárd halmazállapotú szervetlen és/vagy szerves vegyületet/vegyületeket,különösen gyógyszerhatóanyagot/anyagokat tartalmazó szabályozott méretű részecskék,előnyösen granulátumok előállítására
1 196 91 1 2 A találmány tárgya új eljárás szilárd halmazállapotú szervetlen és/vagy szerves vcgyülctet/vcgyülctckct, különösen gyógyszerhatóanyagot/anyagokat tartalmazó szabályozott méretű részecskék, előnyösen granulátumok előállítására, scgédanyag(ok), célszerűen gyógyszertechnológiai segédanyag(ok) felhasználásával, a [xrrlasztvu szárítás vagy a porlasztva derincsztés elve alapján. Szilárd halmazállapotú, szervetlen vagy szerves vegyületek szabályozott méretű részecskéinek előállítására számos eljárás ismeretes, így a kristályosítást, szűrést, illetve ccntrifugálást, szárítást és porftást magábafoglaló hagyományos kriszlályosílás, a porlasztva dcrmcsztés, a porlasztva szárítás stb. A magasabb feldolgozási fokot képviselő granulátumok előállítására szintén többféle módszer alkalmazható, így a szárazgranulálás (brikettezés), a gyúrásos granulálási a fluidizációs granulálás [Remington’s Phramaceutical Sciences, szerkesztő Arthur Osol, 16. kiadás, Mack Publishing Coo., Easton, Pennsylvania, 1980]. A poranyagok további feldolgozása — például granulátummá, tablettává, drazsévá — különféle előkészítő műveleteket igényel, mivel e feldolgozásokhoz alapvető fontosságú az anyag kristályformája és szemcsemérete. Ezért többnyire szükség van az illető anyag porítására, a megfelelő mérctfrakció szitálással való elkülönítésére, esetleg átkrisztályosftására. így a vegyülctek kémiai szintézise, a szilárd részecskék további feldolgozásához szükséges előkészítés és a granulálás a legtöbb esetben három egymástól elkülönült műveletcsoportot jelent. Ez a gyakorlat a széttagoltságából adódóan idő- és költségigényes. A porlasztva szárítás vagy porlasztva dcrmcsztés során a szilárd anyag(ok) oldatának vagy ömledékének porlasztásával nyert cseppecskéit folyamatos üzemben érintkeztetik magas hőmérsékletű, ellenáramban vezetett gázárammal. A cseppecskék pillanatszerű beszáradása következtében amorf szemcsék képződnek, amelyek azonnal távoznak a bcpárlást eredményező térből. Az amorf szemcsékre nagy intra partikuláris és kis inlerpartikuláris kohézió, homogén szemcseeloszlás, kis halmazsűrűség és gördüiékenység jellemző. Az eljárás azonban nem alkalmas a tablcttázáshoz szükséges granulátum közvetlen előállítására; további előkészítő műveleteket kell alkalmazni a tablettázható keverék elkészítéséhez. A porlasztva szárítás illetve a porlasztva dermesztés bonyolult felépítésű és rendkívül nagy méretű tornyokat igényel, amelyek telepítéséi költsége, helyigénye és energiafogyasztása igen nagy, mivel nem ritkán 500—1200 °C közötti hőmérsékleten üzemelnek. [List, P.H., Arzneiformenlehrc, Wissenschaftliche Verlagsgescllschaft mbH, Stuttgart, 1976, 245—246. oldal.] A fluidizációs granulálás rutincljárás a szilárd gyógyszerkészítmények gyártásánál. A fluidizált térbe bevitt szilárd részecskékből szakaszos üzemben képződik granulátum, amelyben az eredetileg bevitt kristályok megmaradnak. Aggrcgált szerkezet jön létre, amelyre kis interpartíkuláris és kis intrapartikulárís kohézió jellemző. A képződő anyag közepes hal mazsűrűségű, he te rögén eloszlású, számos esetben rosszul tablettázható és nem feltétlenül jóoldékonyságú. Igen gyakran a fluidizációs granuláláshoz felhasznált hatóanyagot előzetesen megfelelő porításnak és szitálásnak kell alávetni, [dr. Selmeczi Béla és dr. Kedvessy György: „A tablettázás technológiája”, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1981.] A 4049 sz. európai szabadalmi bejelentés [C. A., 92, 25012t (1980)] eljárást ismertet segédanyag nélküli kálium-szorbát granulátumok előállítására. 120—140 °Chőmérsékletű fluidizáló levegő alkalmazásával szilárd kálim-szorbát részecskékből fluid ágyat hoznak létre, amelyre legfeljebb 30 %-os vizes kálium-szorbát-oldatot permeteznek. A fluid ágy hőmérsékletét 55—70 "C közötti értékre állítják be. A képződő granulátumot folyamatosan elvezetik, méret alapján osztályozzák, a túlméretes szemcséket aprítják és visszavezetik az eljárásba a túlságosan kis méretű részecskékkel együtt. Az ismert eljrás igen nagy méretű tornyot igényel a porlasztva szári fáshoz. A folyamtos üzem és az osztályozás, illetve a nem megfelelő méretű termék visszavezetése miatt az ismert eljárás eleve nem alkalmas segédanyagokat is tartalmazó, a komponenseket rögzített koncentrációban tartalmazó granulátum előállítására. AJ. Powder Bulk Solids Technoi., 6(1), 1—20(1982) [C. A., 98,113640a (1983)] szakcikk filmbevonásra alkalmas tabletták előállításával foglalkozik. Brikcttczett, ncdvesgranulált, hagyományos módon fluidgranuláit, valamint porlasztva szárított granulátumot állítanak elő, és ezek préselhetőségét vizsgálják. A szakcikk szerzői megállapították, hogy fluidgranulálásnál szabálytalan alakú részecskék képződnek, és a hatóanyag szemcséi hajlamosak összetapadásra. A porlasztva szárított szemcséket úgy készítik, hogy a hatóanyagot előzetesen a kötőanyag oldatában szuszpendálják, és a szuszpenziót porlasztva szárításnak vetik alá. A 32 48 504 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat [C. A., 214832r (1983)] eljárása szerint szinezékgranulátumot állítottak elő. Oldatba vitt vagy megolvasztott, adalékanyagokkal összekevert színezéket a kiinduláskor üres fluid térbe poilasztanak. A keletkező fluid ágy hőmérséklete 50 °C feletti; a granulált terméket folymatosan vezetik el, méret alapján osztályozzák, és a túlméretes granulátumokat aprítás után folyamatosan visszavezetik. Tekintettel arra, hogy a granulált termék túlméretes részét aprítás után visszavezetik a rendszerbe, a termék egyes részleteinek színezék- és scgédanyagtartalma megváltozik és esetlegessé válik. Ezért pontos összetételű granulátum előállítására ez az ismert eljárás sem alkalmas. A 32 06 236 sz. német szövetségi köztársaságbelí közrebocsátási irat az előző ismert eljáráshoz hasonló folyamatos eljárást ismertet, amelynél 67%-os vizes nátriumfcnolát-oldatból nátriuinfcnolát granulátumot állítanak elő. A fluid ágy hőmérsékletét 115 "C körüli értékre állít ják be, a fluidizáló gáz 200 °C hőmérsékcltű nitrogén. A termék nem megfelelő méretű részét elkülönítik és visszavezetik az eljárásba. Ezért pontos összetételű, segédanyagokat is tartalmazó granulátum előállítására az eljárás nem alkalmas. Azalkalmazott igen magas hőmérsékleten a gyógyszeripari hatóanyagok jelentős hányada emellett károsodna is. A 187 482 1 sz. magyar szabadalmi leírásából ismer? eljárás szerint a gyógyszerkészítmény hatóanyag vagy se gédanyag komponensét szuszpenziós granulálással granulátummá alakítják, a nedves masszát szűrik, centrifugálják, majd szárítás után a gyógyszerkészítmény többi alkotórészével összekeverik — ehhez a lépéshez fluidizációs technológiát használva —, és a kapott porkeveréket tablettázzák. Az ismert eljárás sok műveleti lépést tartalmaz, és nem alkalmas hatóanyagot és segédanyagot is magába foglaló, szabályzóit méretű részecskék egy lépésben történő előállítására. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
