196906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített diaril-szulfoxid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196906 2 A találmány tárgya eljárás űj (1) általános képlett! helyettesített diaril-szulfoxid származékok — mely képletben Y jelentése nitro-, amino- vagy trifluormetil csoport, R1, R2, R3, R\ R5, R6, R1, R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogén- vagy halogénatom, vagy J—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino- vagy tiofenilcsoport — és savaddíciós sóik előálh'tására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű benzol-szulfonilhalogenid származékot — mely képletben Y, R1, R2, RJ és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező és Xf jelentése halogénatom — egy alkálifém-szulfittál redukálunk, a kapott (III) általános képletű benzol-szulfínsav származékot — mely képletben Y, R1, R2, R3 és R* jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező és M jelentése alkálifématom — a megfelelő benzol-szul- Finsawá alakítás után tionil-klorid halogénező szerrel kezelünk, a kapott üj (IV) általános képletű benzol-szulfinilhalogenidet — mely képletben Y, R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyező és X2 jelentése halogénatom — valamely (V) általános képletű benzolszármazékkal — mely képletben R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal egyező — AlClj katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű helyettesített diaril-szulfoxid származékot — mely képletben Y jelentése nitrocsoport és R1, R2, R , R\ R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése a fenti — redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (1) általános képletű helyettesített diaril-szulfoxid származékot — mely képletben Y jelentése nitrocsoport és a fenti jelentésű Rl, R2, R3, R\ R\ R6, R7, R8 és R9 csoportok közül legalább az egyik jelentése halogénatom — ammónium- vagy alkáli-hidroxiddal és/vagy tiofenollal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben a kapott (1) általános képletű helyettesített diaril-szulfoxid származékot — mely képletben Y jelentése nitrocsoport és a fenti jelentésű R\ R2, R3, R4, R5, R®, R7, R8 és R9 csoportok közül legalább az egyik jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport — bórtrihalogeniddel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű helyettesített diaril-szulfoxid származékot — mely képletben Y jelentése nitrocsoport és a fenti jelentésű R‘, R2, R3, R4, R5, R\ R7, R8 és R9 csoportok közül legalább az egyik jelentése aminocsoport — egy savval kezeljük. Az üj (I) általános képletű vegyületek egyrészt gyógyhatásúak, mind a humán, mind az állatgyógyászatban eredményesen használhatók nematocid, fungicid és anthelmintikus szerként. Különösen kiemelkedő (dermalis) humán gombák elleni hatásuk. így például a (2,4 - diklór - 5 - nitro) - fenil - 4 - klórfenil - szulfoxid (3. példa) Trichophyton terrestre-re 1,56 pg/ml MIC értéket mutat, ami igen erős antifungális hatásként értékelendő, szemben az ismert d- és 1-Ketokonazol bázis 3,12 pg/ml MIC értékével. Közepesen erős antifungális hatású a (2,4 - diklór - 5 - nitrofenil) - fenil - szulfoxid (2. példa) Trichophyton terrestre-re, a 4 - (4’ - klórfenilszulfinil) - 2 - nitro - fenol (5. példa) Trichophyton gypseumra és az (5 - amino - 2,4 - diklór) - fenil - fenilszulfoxid (6. példa) Candida albicans-ra. Sorrendben a megfelelő MIC értékek: 25, 25, 12,5 pg/ml. A MIC értékek meghatározásánál az EF 0 163 606 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint jártunk el. A (2,5 - dimctii) - fenil - (4 - klór - 3 - nitro) - fenil - szulfoxid pedig repellens (negatív kemotaktik js magatartást kiváltó) hatást mutat Caenorhabdit's elegáns (laboratóriumi fonálféreg) esetén. j\z (I) általános képletű vegyületek ezen túlmenően értékes közbenső termékei egyéb bioaktív arc más szulfoxid-származékoknak. Az (1) általános képletű vegyületek újak. Eddig olyan diaril-szulfoxidok váltak ismertté, amelyek a szulfinil-csoporthoz képest para- vagy orto-heíyzetber elektronszívó szubsztituenseket, így nitro-, trifluormetil-, ciano- stb. csoportot, vagy ezek származékait, így amino- stb. csoportot tartalmaznak. Amennyiben a szulfinii-csoport és az említett szubsztituensek meta-helyzetben vannak egymáshoz képest, akkor csupán olyan származékok vannak leírva, amelyek az elektronszívó csoporthoz képest orto- vagy para-helyzethen, helyettesített amino-csoportot, hidroxil-csoportot és halogénatomo tartalmaznak, de ugyanakkor a másik benzolgyűrű szubsztiíuálatlan, vagy hidroxi-, illetve, nitro-csoportot tartalmaz. E’iaril-szulfoxidokat többnyire diaril-szulfoxidok oxidációjával állítanak elő [Bér. 41, 2836 (1908), J. Am. Chem. Soc, 70, 1381 (1948)]. Oxidálószerként robbanásveszélyes persavakat, peroxidokat alkalmaznak és a keletkezett termék gyakran diarilszulfonnal szennyezett. Hátrányt jelent az is, hogy a d aril-szulfidok nehezen hozzáférhető anyagok; pl. aril-szulfenilbalogenidek és benzolszármazékok Friedel—Crafts-reakciójával vagy a megfelelő tiofenol és aktivált halogént tartalmazó benzolszármazékok reakciójával állíthatók elő. Mind az arilszulfeni: halid, mind az aktivált halogénbenzol több lépése s szintézissel, kedvezőtlen hozammal készíthető el [Bér. 52, 2170 (1919) ás Synthesis 385 (1975), illetve J. Am, Chem. Soc. 70, 138 (1948)]. A szerves kémiai gyakorlatban széles körben alkalmazott aril-szulfonii-halogenidek Friedel— Cnvfts-reakcióban benzolszármazékokkal könnyen diaril-szulfonokat adnak, melyeknek redukciója legtöbbször diaril-szulfidot eredményez [Canad. J. Chem. 51, 1419 (1973)], így ez a reakciód j sem alkalmas diaril-szulfoxidok racionális előállítására. Nincs gyakorlati jelentősége diaril-szulfoxidok aril-szulfinsavakból és benzolszármazékokból történő előállításának sem, mert a folyamat elfogadható hozammal csak néhány aktív reakciópartnerrel játszódik le [Bér. 36, 113 (1903)]. Csak optikailag aktív diaril-szulfoxidok előállításánál jön 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
