196906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített diaril-szulfoxid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196906 4 számításba optikailag aktív arilszulfinsav-észtereknek arilmagnéziumhalogenidekkel való reakciója [Compr. Org. Chem. 3, 169 (1979)]. Az (I) általános képletben R1, R , R3, R4, Rs, R6, R7, R8 és R9 halogénatomként fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, előnyösen klóratomot, 1—4 szénatomos alkoxi-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot tartalmazó alkoxicsoportot, így metoxi-, etoxi-, n-propoxí-, i-propoxi-, n-butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, i-butoxicsoportokat, előnyösen metoxi-csoportot, 1—4 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butil-csoportot jelenthet. A (III) általános képletű vegyületekben M alkálifématomként kálium- vagy nátriumatomot jelenthet. A (II) és a (IV) általános képletű vegyületekben X1 és X1 halogénatomként fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, előnyösen klóratomot jelenthet. A (IV) általános képletű közbenső termékek újak. A (II) általános képletű arilszulfonil-halogenidek alkálifém-szulfitQkkal végzett redukcióját célszerűen vizes közegben hajthatjuk végre oly módon, hogy kis alkálifém-szulfit fölösleget, előnyösen 1 mól arilszulfonil-halogenidre számítva 1,1—4 mól alkálifém-szulfitot használunk. A redukciót 20—40 *C hőmérsékleten, előnyösen 22—28 *C-on végezhetjük. A redukciót célszerűen enyhén bázikus körülmények között hajthatjuk végre, 7 és 9 előnyösen 7,5—8,5 közötti pH-tartományban, például úgy, hogy a reakcióelegybe egyidejűleg valamilyen, előnyösen az alkálifém-szulfit alkálifémjével megegyező alkálifémhidrogén-karbonátot, alkálifémkarbonátot vagy alkáiifém-hidroxidot adagolunk vagy ezeket a reakcióelegybe előzetesen belehelyezzük. Ezek a bázikus szerek egyidejűleg savmegkötőszerként is szolgálnak. Az alkálifém-hidrogén-karbonátot, -karbonátot vagy -hidroxidot akár szilárd formában, akár telített vizes oldata alakjában, akár mindkét alakban egyidejűleg is alkalmazhatjuk. A (III) álalános képletű vegyületek adott esetben végzett savas kezelését célszerűen valamilyen erős ásványi savval, előnyösen tömény vizes sósavoldattal, kénsawal stb. végezhetjük. Az alkalmazott ásványi savat célszerűen feleslegben alkalmazzuk. A savas kezelés után kapott arilszulfinsav igen tiszta (minimálisan 98%-os tisztaságú) és rendkívül stabil, ellentétben az egyéb, korábban ismertté vált, eltérő eljárással előállított arilszulftnsavakkal. A vegyületek előállítási kitermelése is igen magas, meghaladja az eddig ismert eljárásokét (Houben—Weyl 9. kötet, 307. oldal). Mind a (111) általános képletű arilszulfinátot, mind pedig a belőle adott esetben előállított arilszulfmsavat is reakcióba vihetjük valamely halogénező szerrel, mindkét reakció eredménye a megfelelő (IV) általános képletű arilszulfinil-halogenid. Halogénező szerként szervetlen, vagy szerves halogénező szert alkalmazhatunk. Szervetlen halogénező szerként például a kén vagy a foszfor halogénvegyületei, illetve halogénnel és oxigénnel alkotott vegyületei jöhetnek számításba. Ilyen vegyületek lehetnek például a tionilklorid, foszfortriklorid, foszgén, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszforoxiklorid és klór együttesen. Szerves halogénező szerként például valamilyen szerves savhalogenidet, mint amilyen az oxalilklorid, használhatunk. A (IV) általános képletű arilszulfinil-halogenidek üj vegyületek és lényegesen stabilabbak, mint az egyéb, eltérően szubsztituált ismert arilszulfinil-halogenidck. A (IV) és az (V) általános képletű vegyületek reakciójánál Lewis sav típusű fémhalogenid katalizátorként bármely, a Friedel—Crafts-típusü acilezésnél szokásos katalizátort, így például előnyösen alumfnium-trikloridot, alkalmazhatunk. A reakciónál úgy is eljárhatunk, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket elkülönítés nélkül, csupán a halogénező szer eltávolítását követően reagáltótjuk az (V) általános képletű vegyületekkel. A reakciót célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy 1 mol (IV) általános képletű arilszulfinil-halogenidre 1,1—1,8 mol Lewis sav típusú fémhalogenid katalizátort alkalmazunk. A reakciót 20—80 'C, előnyösen 25—42 'C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A találmány szerinti eljárással igen tiszta állapotban (minimálisan 98%-os tisztaságban) állíthatjuk elő igen jó, a megfelelő aril-szulfinsavra számítva 90—96%-os kitermeléssel az (I) általános képletű diaril-szulfoxidokat. A találmány szerinti eljárás egyes műveletei egyszerűen, ipari méretekben is megvalősíthatók. Azon (1) általános képletű vegyületeket, melyek képletében Y jelentése nitro-csoport, utólagos redukálásnak vethetjük alá. A redukciót számtalan, önmagában ismert eljárással végrehajthatjuk, így például katalitikus hidrogénézéssé! vág)' valamilyen kémiai redukálószerrel. Előnyösen ügy járhatunk el, hogy redukálószerként valamilyen alkálifémszulfidot, ammónium-szulfidot, alkálifém-hidrogén-szulfidot, vagy alkálifém-poliszulfidot alkalmazunk. A reakciót célszerűen valamely 1—4 szénatomos alifás alkohol, mint amilyenek a metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, szekbutanol, terc-butanol stb. és víz elegy ében hajthatjuk végre. A redukciót végrehajthatjuk titán-trikloriddal is (Synthesis 1974, 45, Houben—Weyl 4(ld) vagy vasporral vas-szulfát jelenlétében is (J. Med. Chem. 1975, 1164). Az R1 és/vagy R3 és/vagy R4 helyén halogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket utólagos nukleofi! szubsztitúciós reakcióknak vethetjük alá, ily módon a halogénatomot különféle más csoportokra cserélhetjük ki, önmagukban ismert módszerekkel. Ilyen reakció lehet például az aminálási reakció is, amikoris ammónium-hidroxid célszerűen vizes oldata, vagy valamilyen más alifás primer amin, mint amilyenek a metilamin, etilamin, n-propilamin, izopropilamin, n-butilamin, szek-butilamin, terc-butilamin vagy valamilyen alifás szekunder amin, mint amilyen a dimetilamin, dietilamin, diizopropilamin vagy a dibutilamin az alkalmazott reagens. Az aminálást valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen 1—8 szénatomos alifás egy- vagy többértékű alkoholban, illetve ezek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
