196904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalációs készítmények előállítására
3 196 904 4 tartjuk, ha a részecskék egy része gyűrűszerű alakű. Általában a részecskék alakja nem függ össze a részecskemérettel. Azt is megállapítottuk, hogy általában a részecskék hasadási síkja sima, viszonylag nem porózusak, és egyenletes sűrűségűek az egész részecskén át. Szilárdságukat illetően a találmány szerinti eljárással előállított részecskék erősen különböznek a korábban előállított lágy labdacsoktól és szemcséktől, és alakjuk tekintetében erősen eltérnek a korábban előállított mikronizált anyagtól. A kis részecskesűrűség az anyagban törékeny részecskékre utal és — általában — kerülendő. Előnyösnek tartjuk, ha a részecskék minden tekintetben a lehető legegyöntetűbbek. A részecskék felszíni szerkezete (textürája) függ a használt gyógyszertől és a részecskék előállítási technikáitól, és az erősen tekervényes (agyszerű) szerkezettől a szabálytalan pelyhesig vagy sima textúráig változhat. Előnyösen általában kerüljük az erősen tekervényes felszínszerkezeteket. A részecskék felületének egyenetlenségét úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a részecskék teljes felületének felszíni területét Brunauer, Emett és Teller (BET) módszerével [Brit Szabvány 4359 (1969) 1. rész], és ezt összehasonlítjuk a részecskék burkológörbéjének felszíni területével, amit permeametriával [Papadakis M., Rév. Mater. Construct. Trav. 570, 79—81 (1963)] határozunk meg Előnyösnek tartjuk, ha a permeametria: BET arány beleesik a 0,5—1,0, előnyösen a 0,6—10 és még előnyösebben a 0,7—0,97 tartományba (az 1,0 arány azt jelenti, hogy a részecske tökéletesen sima). Összehasonlításképpen megemlítjük, hogy a korábbi módszerekkel kapott mikronizált gyógyszerek, például mikronizált nátrium-kromoglikát permeametria: BET aránya körülbelül 0,32. Előnyösnek tartjuk, ha a találmány szerinti részecskék a lehető legszilárdabbak és legsűrűbbek. A részecskék részecskesűrűsége (szembeállítva a térfogatsűrűséggel) meghatározható a) a petroléteres módszerrel, melynél a por ismert mennyiségét (25 g) mérőhengerbe mérjük be, hozzáadunk ismert mennyiségű petrolétert (50 ml) és a keveréket rázzuk, amíg az összes por szuszpendálódik. A mérőhenger belső falát kevés petroléterrel (10 ml) lemossuk. Ismerve a használt por súlyát, a hozzáadott petroléter térfogatát és a végső szuszpenzió térfogatát, a részecskesűrűség kiszámítható; vagy b) levegő-piknométeres módszerrel, melynél a por adott mennyiségét légmentesen záró kamrába helyezzük. A kamra térfogatát fokozatosan csökkentjük mozgó dugattyúval, amíg meghatározott nyomást érünk el. A dugattyú helyzete jelzi a porrészecskék térfogatát, így a részecskesűrűség kiszámítható. Előnyösnek tartjuk, ha a részecskék nátriumkromoglikát részecskesűrűsége a fenti módszerek szerint mérve mintegy 1,3—1,7 és előnyösen 1,3—1,6 g/cm3. A korábbi eljárásokkal előállított mikronizált anyag — például nátrium-kromoglikát — laza térfogatsűrűsége mintegy 0,21 g/cm3 és tömött térfogatsűrűsége mintegy 0,29 g/cm3. A „laza” térfogatsűrűség mérésekor mérőhengerbe alkalmas mennyiségű port (40 g) öntünk 45°-os szög alatt (250 ml-es mérőhengert használva). A mérőhengernek a por által elfoglalt térfogatát összehasonlítva a por eredeti tömegével megkapjuk a laza térfogatsűrűséget. Ha a mérőhengerben a port ütögetjük vagy rázzuk (például „Engelsman Jolting Volumeter”-t használva) stabil térfogat eléréséig (500 rázás), akkor a rázás utáni kisebb térfogatot a por eredeti tömegével összehasonlítva megkapjuk a „tömött” térfogatsűrűséget. Az is ismeretes (például az 1,549,229 számú brit szabadalmi leírásból), hogy a nátrium-kromoglikát 6—200 mikron részecskeméretű (szitálással mérve), kemény szemcséinek térfogatsűrűsége nagyobb lehet, mint a mikronizált anyagé. E kemény szemcséket azonban nem szánták inhalálásra és erre valóban alkalmatlanok lennének Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti részecskék térfogatsűrűsége nagyobb á mikronizált anyagénál, azaz a mikronizált nátrium-kromoglikáténál. Előnyösnek tartjuk, ha a találmány szerinti részecskék laza térfogatsűrűsége nagyobb mintegy 0,3 g/cm3-nél, előnyösen nagyobb mintegy 0,35 g/cm3-nél, még előnyösebben 0,35—0,5 g/cm3 és legelőnyösebben 0,35—0,4 g/cm3; és a tömött térfogatsűrűség mintegy 0,4—0,75 g/cm3 és előnyösen 0,55—0,6 g/cm3. Az anyagok térfogatsűrűsége általában viszonylag független a használt sajátos anyagtól, de függ az illető részecskék alakjától, méretétől és méreteloszlásától. Előnyösnek tartjuk, ha az olyan, találmány szerinti eljárással előállított részecskék, melyek nátrium-kromoglikátot tartalmaznak és száraz por formájában akaijuk őket alkalmazni, például zselatinkapszulában, nedvességtartalma 5—14 és előnyösen 8—11 tömeg%. A kapszulába való töltés előtt a por hajlamos arra, hogy nedvességtartalma a tartomány alsó végén, és betöltés után a tartomány felső végén legyen. A találmány szerint a nátriumkromoglikát porok úgy is előállíthatók, hogy nagyon kevés, például 1 tömeg%-nál kevesebb, vagy előnyösen 0,5 tömeg%-nál kevesebb vizet tartalmaznak. E nagyon száraz porok nyomás alatt tartott aeroszol készítményekben használhatók. E leírásban megadott víztartalmakat úgy határozzuk meg, hogy egy kis mintát (1—2 g) 15 óráig 105°-on vákuumkályhában (666,6 Pa-nál alacsonyabb nyomás) szárítunk foszfor-pentaoxid jelenlétében. Ha gyógyszerkeverékre van szükség, például nátrium-kromoglikát és egy hörgőtágító, mint izoprenalin, terbutalin, fenoterol, reproterol vagy sóik keveréke használható. Ha nagy aktivitású gyógyszert használunk, amelynek egységdózisa kicsi, az egyes részecskék a hatóanyagot alkalmas hígítóval, például Jaktózzal együtt tartalmazhatják. A hígító bedolgozása a részecskékbe megakadályozza a szétválásukat, ami bekövetkezhet, ha a hatóanyag egyes finom részecskéit durva szemcsés hígító külön részecskéivel elkeverve használjuk. Előnyösnek tartjuk, ha a gyógyszerrészecskéknek legalább 50 tömeg%-a és előnyösen több mint 90 tömeg%-a kisebb 60 mikronnál, még előnyösebben 40 mikronnál, legelőnyösebben 20 mikronnál és különösen 10 mikronnál, például kisebb átmérőjű 8 mikronnál Különösen előnyös, ha a ré5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
